Middleton G, Palmer DH, Greenhalf W, et al. Vandetanib plus Gemcitabine versus placebo plus Gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma（ViP）：A prospective, randomised, double-blind, multicentre phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18（4）：486-499.

1a。

吉西他滨单药疗法仍然是转移性胰腺癌患者的标准治疗方案。厄洛替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂, 与吉西他滨联合治疗局部进展期和转移性胰腺癌, 能略改善患者的中位生存期。

凡德他尼是一种新型的VEGFR2、RET、EGFR酪氨酸激酶抑制剂。临床前体外实验数据表明, 凡德他尼联合吉西他滨具有协同细胞毒性。

比较凡德他尼联合吉西他滨与安慰剂联合吉西他滨对局部晚期或转移性胰腺癌患者的临床疗效。

• 研究条件：英国18家医院参加的临床研究。

• 研究起止时间：2011年10月24日至2013年10月7日完成患者入组。

• 研究方法：前瞻性、随机、双盲、多中心Ⅱ 期试验。

• 研究对象：诊断局部晚期或转移性胰腺导管腺癌或胰腺未分化癌, 患者的PS评分0~2分且有足够的肝肾功能。排除可外科手术切除或明确的局部治疗如放化疗的患者。

• 干预措施：干预措施流程见图1。

• 评价指标：主要评价指标为总生存期（overall survival, OS）; 次要评价指标包括无进展生存期（progression-free survival, PFS）、客观反应率、疾病控制率、毒性和安全性以及患者疼痛评估。

共入组局部晚期或转移性胰腺癌142例, 中位随访24.9个月, 131例死亡的患者中 100例是由于疾病进展所致, 其中凡德他尼组70例有55例死亡、安慰剂组61例有45例死亡。两组患者的主要疗效结果和不良反应情况见表1和表2。

图1

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	图1 干预措施流程图

表1

表1

表1 两组患者的主要疗效结果

表1 两组患者的主要疗效结果

表2

表2

表2 两组患者的不良反应情况

表2 两组患者的不良反应情况

与单纯的吉西他滨相比, 在吉西他滨治疗中加入凡德他尼并不能提高晚期胰腺癌患者的OS。吉西他滨联合凡德他尼的耐受性尚可。

凡德他尼是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 靶点包括EGFR、VEGFR2和RET等。EGFR、RET及VEGF通路都在胰腺癌的发病过程中起到重要作用。小分子抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨在局部晚期及转移性胰腺癌中显示出微弱的生存获益。ViP研究是一项多中心Ⅱ 期随机对照研究, 旨在探讨凡德他尼联合吉西他滨在局部晚期或转移性胰腺癌中的疗效。在2011年10月至2013年10月期间, 一共入组了142例患者, 其中72例接受凡德他尼联合吉西他滨治疗, 70例接受安慰剂联合吉西他滨治疗。中位随访24.9个月, 凡德他尼组中位OS 8.83个月, 安慰剂组中位OS 8.95个月（P=0.303）。研究结果显示吉西他滨基础上联合凡德他尼靶向治疗未能改善晚期胰腺癌患者的生存状况。

胰腺癌以恶性程度高、治疗效果差为显著特点, 约85%患者诊断时已处于局部晚期或晚期, 失去手术根治的机会, 因而内科综合治疗在胰腺癌诊疗中占有重要地位。晚期胰腺癌预后差, 从早年吉西他滨单药治疗到目前的吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨联合替吉奥及不含吉西他滨的强烈三药方案（FOLFIRINOX）治疗, 晚期胰腺癌的中位OS始终徘徊于8~12个月之间。近20年来, 实体瘤靶向治疗发展迅速, 遗憾的是胰腺癌的靶向治疗战绩微乎其微。VEGF及EGFR高表达是胰腺癌的重要特征, 凡德他尼可以靶向抑制EGFR、VEGFR2, 但研究结果令人失望。无论是PFS、OS还是有效率、疾病控制率, 凡德他尼组与安慰剂组均无显著差别。但在该项研究中, 接受凡德他尼治疗后出现皮疹的患者比未出现皮疹的患者及安慰剂对照组患者有较长的OS。这提示可能需要寻找生物标志物来筛选出真正能从凡德他尼治疗中获益的人群。小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂在胰腺癌的治疗中可能仍然有一定的潜力, 但需要寻找生物标志物来识别出真正能获益的肿瘤亚群。总之, 晚期胰腺癌靶向治疗之路任重而道远！