Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabin as adjuvant therapy for pancreatic cancer[J]. N Eng J Med, 2018, 379（25）： 2395-2406.

1b。

胰腺癌单纯手术治疗的5年生存率较低, 即使接受了吉西他滨或者氟尿嘧啶辅助治疗, 仍有大约70%的患者会在2年内出现转移复发^{[1, 2]}。因此, 探索新的胰腺癌辅助治疗策略具有十分重要的临床意义。作为转移性胰腺癌的一线治疗, 与吉西他滨单药化疗相比, FOLFIRINOX方案（持续泵注5-氟尿嘧啶+ 亚叶酸钙 + 伊立替康 + 奥沙利铂）明显延长了患者的总生存期（overall survival, OS）^[3]。但FOLFIRINOX方案作为胰腺癌切除术后辅助治疗的价值尚不明确。

比较无氟尿嘧啶推注的改良FOLFIRINOX（modified FOLFIRINOX, mFOLFIRINOX）方案与标准吉西他滨单药在胰腺癌根治术后辅助化疗的疗效和安全性。

• 研究条件：法国和加拿大的77个医疗中心、加拿大肿瘤试验协作组（Canadian Cancer Trials Group）参加的临床研究（NCT01526135）。

• 研究时间：2012年4月至2016年10月。

• 研究方法：多中心、随机、开放、Ⅲ 期临床试验。

• 研究对象：年龄18~79岁, 病理证实为胰腺导管腺癌, 且在随机分组前3~12周内接受了胰腺癌R0或R1切除术的患者; 无远处转移、恶性腹腔积液或胸腔积液; 术后恢复良好, ECOG评分0~1。排除标准：随机分组后21天内血清CA 19-9水平超过180 U/mL、既往接受过化疗或放疗、存在有症状的心力衰竭或冠心病。

• 干预措施：患者按照1∶ 1的比例随机分组, 分别接受mFOLFIRINOX方案或吉西他滨单药化疗。干预措施流程见图1。

图1

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	图1 干预措施流程图

• 评价指标：主要终点指标为无病生存期（disease-free survival, DFS）, 次要终点指标包括OS、无转移生存期（metastasis-free survival, MFS）、癌症特异性生存期和安全性。

共入组胰腺癌根治术后患者493例。中位随访时间为33.6个月, 具体疗效评价见表1。安全性方面, mFOLFIRINOX方案及吉西他滨单药化疗的≥ 3级不良事件发生率分别为75.9%及52.9%, mFOLFIRINOX组中, 3级或4级腹泻、γ -谷氨酰转移酶升高、感觉异常、疲劳、周围神经病变、恶心、呕吐、腹痛和黏膜炎等非血液学不良事件的发生率较高, 而吉西他滨组中3级或4级血小板减少的发生率较高。中性粒细胞减少的发生率两组相似, 但mFOLFIRINOX组148例患者（62.2%）接受了粒细胞集落刺激因子治疗, 占该组治疗周期数的41.8%; 而吉西他滨组仅9例患者（3.7%）接受了粒细胞集落刺激因子治疗, 占治疗周期数的1.1%（P< 0.001）。吉西他滨组出现1例毒性相关死亡事件（间质性肺炎）。具体不良事件见表2。

表1

表1

表1 两组患者的主要疗效结果

表1 两组患者的主要疗效结果

表2

表2

表2 两组患者的≥ 3级毒副反应情况

表2 两组患者的≥ 3级毒副反应情况

作为胰腺癌根治术后的辅助化疗, mFOLFIRINOX方案比吉西他滨单药带来明显的生存获益, 不良反应发生率更高, 但该方案是一个毒性可管理的安全方案。

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤, 虽然手术是胰腺癌治愈的主要方式, 但70%以上的单纯手术患者, 术后1年内会出现疾病进展^[4]。一系列的研究已证实, 术后辅助化疗可以降低胰腺癌术后复发转移的风险, 提高患者的长期生存率。

在单药辅助化疗方面, CONKO-001研究显示, 吉西他滨化疗与单纯手术相比, 显著提高了无复发生存期, 并取得了OS的获益, 且该化疗方案毒性较小, 不影响患者的生活质量^[1]。该项研究奠定了化疗在胰腺癌辅助治疗中的地位。ESPAC-3研究结果又进一步证明氟尿嘧啶与吉西他滨的疗效相当^[2]。日本的JASPAC01研究结果显示替吉奥的疗效显著优于吉西他滨, 针对东亚人群, 替吉奥组的5年生存率为44.1%, 中位OS达46.5个月^[5]。

两药联合是否优于单药呢?ESPAC-4研究显示, 吉西他滨联合卡培他滨辅助化疗优于吉西他滨单药化疗, 联合组的中位OS为28.0个月, 而单药组的则为25.5个月（P=0.032）^[6]。不过, 联合组腹泻、中性粒细胞减少、手足综合征等不良反应有轻度增加。而CONKO-005研究则发现, 在吉西他滨单药化疗的基础上联合厄洛替尼, 并没有带来明显的生存获益^[7]。2019年美国临床肿瘤学会年会上报道了APACT研究的前期结果, 此项研究的主要研究终点指标中位DFS两组无差异, 白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的疗效未优于吉西他滨, 中位DFS分别是19.4个月和18.8个月（风险比0.88, P=0.182 4）, 然而, 研究者评估的DFS和OS结果在联合组显示出统计学意义的优势, 我们期待该项研究的最终结果^[8]。

在既往晚期胰腺癌研究中证实, FOLFIRINOX方案明显优于吉西他滨单药, FOLFIRINOX组的中位OS为11.1个月, 吉西他滨组为6.8个月（P< 0.001）^[3]。在此基础上, 本研究将FOLFIRINOX方案用于胰腺癌的辅助化疗。不过, 为了降低血液学毒性和腹泻的发生率及严重程度, 本研究采用的是无氟尿嘧啶推注的mFOLFIRINOX方案。此外, 该研究还将伊立替康剂量从180 mg/m²降低至150 mg/m², 但剂量降低对DFS无显著影响。该研究称为PRODIGE 24/CCTG PA.6研究。“ PRODIGE” 是法国消化系统肿瘤研究合作计划的法语缩写, 在法语中有“ 奇迹” 的意思, 而该项研究的结果也堪称奇迹, mFOLFIRINOX组的中位DFS和中位OS均明显延长, 在mFOLFIRINOX组, 3年无病生存率达到39.7%, 结果十分令人振奋。

基于此项研究结果, 最新的NCCN指南优先推荐的胰腺癌辅助化疗方案是mFOLFIRINOX、吉西他滨联合卡培他滨, 但mFOLFIRINOX方案限用于ECOG 0~1分的患者^[9]。本研究在入组时, 要求患者术后恢复良好, 这部分患者对mFOLFIRINOX方案不良反应耐受性更好。对此研究的进一步亚组分析发现, 对于年龄≥ 70岁的101例患者, mFOLFIRINOX方案辅助化疗的获益并不显著。因此, 在选择化疗方案时, 我们应该对患者进行全面评估, 综合考虑患者年龄、营养状况、术后并发症、依从性等因素, 同时做好患者宣教和管理, 并积极给予支持治疗尽可能减轻化疗不良反应, 包括加强止呕、粒细胞集落刺激因子预防等。

本研究是针对胰腺癌术后恢复良好的患者进行辅助化疗, 也有研究尝试将mFOLFIRINOX用于新辅助化疗。美国正在进行的SWOGS1505研究, 头对头比较mFOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇联合吉西他滨在胰腺癌新辅助治疗中的作用, 其结果同样值得我们期待^[10]。

在西方国家, mFOLFIRINOX可作为体力状态好的可切除胰腺癌患者的标准治疗方案。但是对于中国的胰腺癌患者, FOLFIRINOX方案适合的剂量有待进一步验证。中山大学肿瘤防治中心曾针对中国转移性胰腺癌患者探索了调整剂量的mFOLFIRINOX（奥沙利铂：65 mg/m², 伊立替康：150 mg/m², 左旋醛氢叶酸：200 mg/m², 氟尿嘧啶：2 400 mg/m², 持续静脉输注）, 结果发现该方案的有效率为32.3%, 中位OS为11.6个月, 且严重不良反应的发生率显著下降, 总体耐受性好^[11]。在接下来的研究中, 我们将继续探索适合中国胰腺癌的mFOLFIRINOX。