回顾性分析2015-2016年在广东省人民医院生殖医学科进行IVF-ET术, 包括常规IVF-ET或卵胞浆内单精子显微注射胚胎移植（intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer, ICSI-ET）的新鲜及冻融胚胎移植（frozen-thaw-embryo transfer, FET）, IVF-ET术后获得临床妊娠的病例共632例, 双胎妊娠的病例共192例, 其中3例失访, 共纳入189例的资料。所有双胎妊娠病例均在孕6周经阴道超声示宫内两个妊娠囊, 诊断为宫内双胎妊娠（因例数少, 未按绒毛膜性分亚组）, 且至少有一胎存在胎心搏动。其中, 在整个孕期发生双胎之一自然减胎的病例共60例作为双胎自然减胎组（VT综合征组）; 双胎妊娠在整个孕期中未发生自然减胎、且未进行选择性减胎的129例作为双胎对照组; 将同期本科室进行IVF-ET后孕6周经阴道超声确诊宫内单胎临床妊娠的443例作为单胎对照组。3组病例的临床基线资料比较, 包括孕妇年龄、不孕年限、不孕类型、助孕方式、移植胚胎类型差异均无统计学意义（P> 0.05）, 见表1。

表1

表1

表1 各组病例的临床基线资料比较

表1 各组病例的临床基线资料比较

胚胎移植后28天行经阴道超声检查, 观察孕囊数及胎心搏动情况; 孕12周行腹部超声检查, 观察孕囊数、胚芽数、胎心搏动情况; 分娩后计算胎儿孕龄, 测量新生儿出生体质量。

孕妇年龄、不孕年限、移植胚胎数、分娩孕周、早产率、足月产率、剖宫产率、活产率、抱婴回家率、新生儿出生体质量、低出生体质量儿比例、极低出生体质量儿比例、胎儿畸形率。孕周< 37周定义为早产儿, 出生体质量小于2 500 g定义为低出生体质量儿, 出生体质量小于1 500 g且大于1 000 g定义为极低出生体质量儿。

应用SPSS 23.0软件进行数据分析。组间计数资料符合正态分布的变量使用方差分析, 不符合正态分布的变量使用非参数检验进行统计学分析。组间率的比较采用卡方检验。P≤ 0.05（双侧）表示差异有统计学意义。

本研究行IVF-ET治疗及冷冻移植治疗获得双胎妊娠的189例中, 在整个孕期发生双胎之一自然减胎的有60例, 双胎之一自然减胎的发生率为31.74%。而本研究单胎分娩共384例, 其中来源于双胎妊娠自然减胎后单胎分娩的有38例, 占IVF/ICSI单胎分娩的10%。

各组临床妊娠结局比较见表2和表3。

表2

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表2 两组流产率的比较

表2 两组流产率的比较

表3

表3

表3 各组妊娠结局的比较

表3 各组妊娠结局的比较

双胎自然减胎组的流产率显著高于单胎对照组（31.66% vs. 21.89%）, 差异有统计学意义, 其中晚期流产率比单胎对照组高1倍。双胎之一自然减胎的妊娠结局良好, 早产率、活产率、抱婴回家率、分娩孕周及新生儿出生体质量等主要结局指标显著优于未发生自然减胎的双胎对照组（所有P< 0.05）, 其中差异最明显的主要体现在双胎自然减胎组的早产率（8.34% vs 48.83%）和低出生体质量儿比例显著下降（7.89% vs. 50.21%）, 活产率和抱婴回家率分别较双胎对照组增加约3%和5%、剖宫产率下降约30%。

双胎之一自然减胎组的胎儿畸形率、剖宫产率显著高于单胎对照组。但两组的总体妊娠结局相似, 足月产率、活产率、抱婴回家率、分娩孕周、出生体质量、低出生体质量儿比例及极低出生体质量儿比例与单胎对照组无明显差异（P> 0.05）, 但在双胎自然减胎组早产率（8.34% vs. 6.32%）略高, 活产率和抱婴回家率略低, 差异无统计学意义（P> 0.05）。

国外多个研究结果提示VT综合征可能会带来各种不良的妊娠结局, 主要包括早产、胎儿宫内生长受限、低出生体质量儿、新生儿死亡和孕母子痫前期、妊娠期糖尿病、胎盘早剥等不良产科情况, 这些母儿不良结局的发生总体而言比IVF-ET后单胎妊娠的风险高^[7]。本研究中VT综合征组的流产率、胎儿畸形率、剖宫产率显著高于单胎对照组, 其中晚期流产率是单胎对照组的2倍。关于VT综合征增加流产等不良妊娠结局的原因, 结合已有的研究分析可能有以下几种解释：①双胎之一的死亡可能对幸存胎儿有着不良的影响, 如死胎释放的毒素的浸润、炎性因子的干扰、自身免疫机制的紊乱等等都有可能增加流产的风险。②宫内感染。双胎均有被病原体感染的可能, 从而导致双胎之一自然减胎, 而另一胎即使幸存, 仍有感染后诱发流产的风险。③双胎妊娠的胎盘功能不足。即便发生了VT综合征, 这种妊娠也是属于双胎妊娠的一种亚型, 在着床时两个胚胎的种植已经决定了胎盘的生成情况。双胎妊娠与单胎妊娠对比, 因着床后胎盘发育所需的位置相对不足更容易出现滋养层细胞的植入不足, 导致胎盘功能不足, 可能可以解释流产率高、早产率高、低出生体质量儿等不良产科妊娠结局。④双胎妊娠的绒毛膜性决定双胎妊娠自然减胎后的结局。VT综合征后双胎之一死亡, 打断了双胎之间的胎盘血管吻合支的血液循环, 尤其是单绒毛膜性的双胎妊娠^[8], 滋养层细胞对子宫内膜侵袭性生长不足, 从而导致胎盘血液循环异常, 致使子痫前期的发生率升高^[9]。由此似乎可以解释胎盘血供不足引发的一系列不良的产科并发症, 如胎盘早剥、胎儿宫内生长受限、低出生体质量儿等等与VT综合征的关系。由此不难推断, 上述种种不良的产科并发症将增加VT综合征组的剖宫产率, 与本研究结果相一致, VT综合征组剖宫产率63.16%, 比单胎对照组的53.47%高出10%。

另一方面, 本研究中VT综合征组早产率、活产率、抱婴回家率、新生儿出生孕周、出生体质量、低出生体质量儿率及极低出生体质量儿率与单胎对照组无明显差异, 与罗璐等^[10]的大样本研究结果相一致。这种情况可能是因为绝大多数的VT综合征均发生在12周以前的双胎自然减胎, 导致流产率升高, 而那些经历过自然减胎后未流产的幸存胎儿, 可能是得益于原来被打断的胎盘血管吻合支经过侧支循环的建立、感染的控制、免疫因素的好转等, 使得VT综合征的孕晚期妊娠结局得以逆转。虽然没有统计学意义的差异, 本研究中可见VT综合征组的出生体质量仍较单胎对照组低200 g, 早产率略高2%, 表明VT综合征后幸存儿的妊娠结局与单胎妊娠的相近, 但略差于单胎对照组, 提示我们仍不能对其掉以轻心, 仍需要对VT综合征有足够的重视。一旦发现VT综合征, 需加强在孕期的密切监护。

VT综合征组在早产率（8.34% vs. 48.83%）、活产率（97.37 vs. 94.65%）、抱婴回家率（97.37 vs. 91.77%）、分娩孕周（38.6周vs. 35.7周）及新生儿出生体质量（3.14 kg vs. 2.42 kg）等主要结局指标显著优于未发生VT综合征的双胎对照组（所有P< 0.01）, 与已知研究相一致。双胎之一发生自然减胎后早产率降低了5倍, 抱婴回家率提高了5%, 分娩孕周增加了3周, 新生儿出生体质量升高了接近1 kg, 表明VT综合征对双胎妊娠是一种保护性的事件, 显著改善了双胎妊娠的分娩结局。这也从侧面回应了本研究的假设, 自然减胎后虽然有增加流产等不良产科并发症等风险, 但可能通过种种尚未阐明的自身修复机制后逆转, 最终VT综合征的妊娠结局可接近于单胎妊娠。而这些不明的修复机制、VT综合征发生后胎盘血供的变化、宫内环境的改变等等, 均需要我们进行后期的研究。

本研究的局限性在于属于回顾性研究, 样本量尚偏少, 可能会对研究结果产生一定的偏倚。期待以后扩大样本量再进一步研究。另外, 由于随访不足, 本研究尚未能纳入VT综合征对多种产科并发症的影响, 希望后续的研究可以开展。虽然有两项研究表明IVF单胎分娩出生的婴儿患脑瘫的风险更高^[11]。但目前国内外对VT综合征的研究尚不多, 研究结果尚不一致, 尤其VT综合征对幸存儿产生不良妊娠结局的影响还需要多中心研究进一步探索。

综上所述, 在IVF-ET助孕治疗过程中如移植1枚以上的胚胎, 可能会在妊娠早期出现双胎自然减为单胎的VT综合征, 虽然活产率与单胎妊娠相近, 但可能导致存活胎儿流产率较单胎妊娠升高5倍、早产率略高、出生体质量稍低的风险, 并增加剖宫产率等不良产科并发症的风险。因此, 在试管婴儿助孕过程中, 应告知患者多胎妊娠的风险并严格控制多胎妊娠率, 积极提倡单胚胎移植。