引用本文
徐丹, 王玉霞, 曹伟伟, 左萌, 张文倩. 脂联素基因rs1501299和rs2241766多态性与多囊卵巢综合征相关性的Meta分析. 循证医学, 2019,19(5): 299-308.
XU Dan, WANG Yu-xia, CAO Wei-wei, ZUO Meng, ZHANG Wen-qian. Association of rs1501299 and rs2241766 Single-Nucleotide Polyorphisms in The Adiponectin Gene with The Risk of Polycystic Ovary Syndrome： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(5): 299-308.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.05.010
Permissions
Copyright©2019, 《循证医学》编辑部
《循证医学》杂志 版权所有
脂联素基因rs1501299和rs2241766多态性与多囊卵巢综合征相关性的Meta分析
徐丹1a, 王玉霞2, 曹伟伟1b, 左萌2, 张文倩2
1. 岳阳市二人民医院 a.产科; b. 泌尿外科, 湖南岳阳 414000
2. 暨南大学附属第一医院生殖科, 广州 510630
通讯作者: 王玉霞, Tel：020-38688521; E-mail：sunneywang@126.com
作者简介:

徐丹（1991-）,女,湖南岳阳人,医学硕士,从事妇产科学研究。

基金项目:2017年广州市科学研究专项资助项目（2060404）
摘要

目的 系统评价脂联素基因rs1501299和rs2241766多态性与多囊卵巢综合征的相关性。方法 计算机检索PubMed、PMC、Web of Science、EMBASE、Cochrane 图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据库,搜集脂联素基因rs1501299和rs2241766多态性与多囊卵巢综合征相关的病例对照研究,检索时限均从建库至2019年5月。由2名评价者按纳入排除标准独立筛选文献、提取资料,并评价纳入研究的偏倚风险后,采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果 共纳入16项脂联素基因rs1501299多态性相关的病例对照研究（包括2 349例多囊卵巢综合征患者和3 563例健康对照者）。共纳入19项脂联素基因rs2241766多态性相关的病例对照研究（包括2 634例多囊卵巢综合征患者和4 323例健康对照者）。Meta分析结果显示：敏感性分析剔除Xita研究后表明脂联素基因rs1501299多态性在等位基因、纯合子、显性遗传模式下与多囊卵巢综合征的发病风险有关[T vs. G： 比值比=0.82,95%可信区间（0.75,0.90）, P=0.000; TT vs. GG： 比值比=0.64,95%可信区间（0.51,0.79）, P=0.000; TT+TG vs. GG： 比值比=0.77,95%可信区间（0.68,0.88）, P=0.000],进一步剔除不符合哈迪-温伯格平衡的研究后结果未发生改变,并且剔除Xita及不符合哈迪-温伯格平衡的研究后进行亚组分析提示,脂联素基因rs1501299多态性在不同遗传模式下与亚洲人群多囊卵巢综合征的发病风险有关[T vs. G： 比值比=0.80,95%可信区间（0.65,0.99）, P=0.04; TT vs. GG： 比值比=0.59,95%可信区间（0.37,0.95）, P=0.031; TT+TG vs. GG： 比值比=0.76,95%可信区间（0.64,0.89）, P=0.001],而在高加索人群中无明显相关性[T vs. G： 比值比=0.86,95%可信区间（0.70,1.05）, P=0.145; TT vs. GG： 比值比=0.85,95%可信区间（0.54,1.34）, P=0.486; TT+TG vs. GG： 比值比=0.78,95%可信区间（0.60,1.02）, P=0.067]。在所有纳入的研究中显示脂联素基因rs2241766位点无论在等位基因、纯合子、显性遗传模式下病例组与对照组间的差异均无统计学意义[G vs. T： 比值比=1.12,95%可信区间（0.90,1.38）, P=0.319; GG vs. TT： 比值比=1.08,95%可信区间（0.82,1.42）, P=0.605; GG+GT vs. TT： 比值比=0.97,95%可信区间（0.86,1.10）, P=0.671]。结论 脂联素基因rs1501299多态性与亚洲人群多囊卵巢综合征发病风险有关,而脂联素基因rs2241766多态性与多囊卵巢综合征发病风险无关。

关键词: 多囊卵巢综合征; 脂联素基因; 基因多态性; 病例对照研究; Meta分析
中图分类号:R711.75 文献标志码:A 收稿日期: 2018-12-03
Association of rs1501299 and rs2241766 Single-Nucleotide Polyorphisms in The Adiponectin Gene with The Risk of Polycystic Ovary Syndrome： A Meta-Analysis
XU Dan1a, WANG Yu-xia2, CAO Wei-wei1b, ZUO Meng2, ZHANG Wen-qian2
a. Department of Obstetrics;b. Department of Urinary Surgery,1. Yueyang Second People’s Hospital,Hu’nan Yueyang 414000,China
2. Department of Reproductive Medicine,The First Affiliated Hospital,Ji’nan University,Guangzhou 510630,China
Abstract

Objective To assess the relationship of rs1501299 and rs2241766 single-nucleotide polymorphisms （SNPs） in the adiponectin gene（ADIOPQ） with the risk of polycystic ovary syndrome（PCOS）.Methods Databases including PubMed, PMC, Web of Science, EMBASE, Cochrane library, CNKI, CBM, VIP and Wanfang were searched from inception to May 2019, and the references of articles were also retrieved to collect case-control studies about the correlation of the rs1501299 and rs2241766 polymorphisms of ADIOPQ and PCOS. According to the self-designed inclusion and exclusion criteria, two reviewers screened articles, extracted data, and assessed the bias risk of the included studies independently. The Stata 12.0 software was used for meta analysis.Results A total of 16 case-control studies involving rs1501299 polymorphisms of ADIOPQ were conducted （including 2 349 PCOS cases and 3 563 healthy controls）. A total of 19 case-control studies involving rs2241766 polymorphisms of ADIOPQ were included （including 2 634 PCOS cases and 4 323 healthy controls）. Sensitivity analysis without Xita study revealed obvious correlation between rs1501299 polymorphisms of ADIOPQ with PCOS in alleles, homozygotes and dominant genetic patterns [T vs. G： OR=0.82, 95%CI（0.75,0.90）, P=0.000; TT vs. GG： OR=0.64, 95%CI（0.51,0.79）, P=0.000; TT+TG vs. GG： OR=0.77, 95%CI（0.68,0.88）, P=0.000]. The results did not change after further elimination of Hardy-Weinberg equilibrium study. The results of subgroup analysis after removal of Xita and non-compliance with Hardy-Weinberg equilibrium study showed that rs1501299 polymorphisms of ADIOPQ had a correlation with PCOS in Asian population under different genetic pattern [T vs. G： OR=0.80, 95%CI（0.65,0.99）, P=0.04; TT vs. GG： OR=0.59, 95%CI（0.37,0.95）, P=0.031; TT+TG vs. GG： OR=0.76, 95%CI（0.64,0.89）, P=0.001], but not in the Caucasian population [T vs. G： OR=0.86, 95%CI（0.70, 1.05）, P=0.145; TT vs. GG： OR=0.85, 95%CI（0.54, 1.34）, P=0.486; TT+TG vs. GG： OR=0.78, 95%CI（0.60, 1.02）, P=0.067]. There were no significant differences in rs2241766 of ADIOPQ between the case group and control group in alleles, homozygote and dominant genetic patterns[G vs. T： OR=1.12, 95%CI（0.90, 1.38）, P=0.319; GG vs. TT： OR=1.08, 95%CI（0.82, 1.42）, P=0.605; GG+GT vs. TT： OR=0.97, 95%CI（0.86, 1.10）, P=0.671].Conclusions rs1501299 of ADIOPQ was associated with the risk of PCOS in Asian population, but rs2241766 of ADIOPQ was not associated with the risk of PCOS.

Key words: polycystic ovary syndrome; adiponectin gene; polymorphism; case control study; meta-analysis

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是育龄妇女常见的内分泌紊乱性疾病, 具有较强的遗传特性[1], 其临床特征除了表现为稀发排卵或无排卵、高雄激素血症和多囊卵巢外, 还与代谢综合征有关, 如血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病等[2, 3, 4]。PCOS的病因至今尚未阐明, 多年的研究表明, 可能受多种环境因素及多个致病基因共同作用。针对与PCOS发生相关的候选基因, 国内外学者进行了大量的遗传学分析, 研究结果各不相同, 但尚未发现任何一个候选基因与PCOS直接相关。近年来, 脂联素基因（adiponectin gene, ADIPOQ）与PCOS相关性的研究成为国内外学者关注的热点。

脂联素是一种多功能脂肪细胞因子, 具有抗炎、抗动脉粥样硬化、改善胰岛素抵抗等作用, 在肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病患者中血浆脂联素水平降低[5, 6, 7], 同时也在PCOS患者中降低[8], 然而, 脂联素是ADIPOQ在脂肪组织中表达的产物, 该基因位于染色体3q27上, 由3个外显子和2个内含子组成, DNA全长约17 kb[9]。大多数研究集中在单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs） rs1501299 （45T/G, 外显子2）和rs2241766（276G/T, 内含子2）位点上, 与脂联素水平降低、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病风险有关[10, 11]。一些研究报道了这2个多态性与PCOS易感性的关系, 但结果尚有争议。因此, 为了得到更精确的关联, 我们进行了Meta分析, 旨在研究ADIPOQ rs1501299和rs2241766多态性与PCOS易感性之间的关系。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型为病例对照研究; （2）病例组为经临床明确诊断的PCOS患者; 对照组为非PCOS人群; （3）研究内容涉及ADIPOQ rs1501299和rs2241766多态性与PCOS的关系; （4）结局指标为PCOS的发病风险; （5）原始数据直接或间接提供了比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）。

排除标准：（1）研究中病例组和对照组数据不完整或无法提取; （2）重复发表的论文; （3）PCOS诊断不明确或未采用金标准诊断; （4）非中、英文文献; （5）综述、会议等文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、PMC、Web of Science、EMBASE、Cochrane 图书馆、CNKI、CBM、维普和万方数据库, 搜集有关ADIPOQ rs1501299和rs2241766多态性与PCOS发病风险相关性的病例对照研究, 同时手工检索相关杂志, 检索时限均从建库至2019年5月。中文检索主题词为多囊卵巢综合征、多囊卵巢、脂联素、脂肪细胞因子、基因、等位基因、基因型、多态性、突变等, 英文检索主题词为PCOS、polycystic ovary syndrome、polycystic ovarian syndrome、polycystic ovary disease、polycystic ovarian disease、polycystic ovarian、ADIPOQ、adiponectin、ADPN、Acrp30、apM1、polymorphism、polymorphisms、variant、SNP、mutation、allele、genotype等。以PubMed为例, 具体检索策略如下：

#1 PCOS OR polycystic ovary syndrome OR polycystic ovarian syndrome OR polycystic ovary disease OR polycystic ovarian disease OR polycystic ovarian

#2 ADIPOQ OR adiponectin OR ADPN OR Acrp30 OR apM1

#3 polymorphism OR polymorphisms OR variant OR SNP OR mutation OR allele OR genotype

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文献筛选、资料提取与文献质量评价

由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料, 并交叉核对, 意见不一致时则采取讨论的方式协商, 缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要, 在排除明确不相关的文献后, 进一步阅读全文, 以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、发表年限、国家、种族、病例组和对照组的基因型频数、基因检测方法等。严格参照纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale, NOS）评价纳入研究的质量。

1.4 统计学分析

采用 Stata 12.0软件进行Meta分析。首先对纳入研究的对照组基因型进行哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium, HWE）检验, 确定各研究符合HWE遗传平衡（P> 0.05）, 若 P≤ 0.05, 则对照组基因型不符合HWE平衡。计数资料采用OR及其95%CI表示, 使用Q检验分析各研究间的异质性, 若各研究间无统计学异质性和临床异质性（P> 0.1或I2< 50%）, 采用固定效应模型; 若各研究间有统计学异质性但无临床异质性（P≤ 0.1, I2≥ 50%）, 则采用随机效应模型, 并采用亚组分析和敏感性分析寻找异质性来源。行 Begg’ s 和 Egger’ s 检验来评估发表偏倚。

2 结 果
2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

初步检索文献236篇, 按照纳入与排除标准逐一筛查文献, 最终获得文献19篇, 其中中文2篇, 英文17篇, 共纳入16项ADIPOQ rs1501299相关的病例对照研究（包括2 349例PCOS患者和3 563例健康对照者）[12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30]; 共纳入19项ADIPOQ rs2241766相关的病例对照研究（包括2 634例PCOS患者和4 323例健康对照者）[12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30]。文献筛选流程见图1, 纳入研究的基本特征和NOS评分见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征
2.2 Meta分析结果

2.2.1 rs1501299多态性结果分析

2.2.1.1 等位基因模型（T vs. G） 共纳入16项研究, 各研究间存在统计学异质性（P=0.000, I2=77.9%）, 故采用随机效应模型进行分析, Meta分析结果显示等位基因模型（T vs. G）与PCOS发病风险不存在相关性。排除3篇不符合HWE平衡的研究后, 结果未发生改变。敏感性分析发现剔除Xita研究后, 剩余15项研究间异质性降低（P=0.02, I2=47.9%）, 故采用固定效应模型进行分析, Meta分析结果显示等位基因模型（T vs. G）与PCOS发病风险相关[OR=0.82, 95%CI（0.75, 0.90）, P=0.000]（见图2）, 并且再次排除3篇不符合HWE平衡研究后结果未发生改变。剔除Xita研究后按照种族进行亚组分析, 结果提示在亚洲人群及高加索人群中ADIPOQ rs1501299 T等位基因均降低PCOS发病风险, 但进一步排除不符合HWE平衡的研究后, 结果提示在亚洲人群中ADIPOQ rs1501299 T等位基因降低PCOS发病风险[OR=0.80, 95%CI（0.65, 0.99）, P=0.04], 而在高加索人群中, 等位基因模型（T vs. G）与PCOS发病风险不存在相关性[OR=0.86, 95%CI（0.70, 1.05）, P=0.145]（见表2）。

图2 ADIPOQ rs1501299多态性（T vs. G）与PCOS发病风险相关性的Meta分析

表2 剔除Xita研究后ADIPOQ rs1501299多态性亚组分析结果

2.2.1.2 纯合子遗传模型（TT vs. GG） 共纳入16项研究, 各研究间存在统计学异质性（P=0.000, I2=65.4%）, 故采用随机效应模型进行分析, Meta分析结果显示纯合子遗传模型（TT vs. GG）与PCOS发病风险不存在相关性。排除3篇不符合HWE平衡的研究后, 结果未发生改变。敏感性分析发现剔除Xita研究后, 剩余15项研究间异质性降低（P=0.022, I2=47.4%）, 故采用固定效应模型进行分析, Meta分析结果显示纯合子遗传模型（TT vs. GG）与PCOS发病风险相关[OR=0.64, 95%CI（0.51, 0.79）, P=0.000]（见图3）, 并且再次排除3篇不符合HWE平衡研究后结果未发生改变。剔除Xita研究后按照种族进行亚组分析, 结果提示在亚洲人群中ADIPOQ rs1501299 TT基因型降低PCOS发病风险[OR=0.58, 95%CI（0.38, 0.88）, P=0.01], 而在高加索人群中, 纯合子遗传模型（TT vs. GG）与PCOS发病风险仍不存在相关性[OR=0.85, 95%CI（0.55, 1.30）, P=0.45], 并进一步排除不符合HWE平衡的研究后, 结果未发生变化（见表2）。

图3 ADIPOQ rs1501299多态性（TT vs. GG）与PCOS发病风险相关性的Meta分析

2.2.1.3 显性遗传模型（TT+TG vs. GG） 共纳入16项研究, 各研究间存在统计学异质性（P=0.000, I2=74%）, 故采用随机效应模型进行分析, Meta分析结果显示显性遗传模型（TT+TG vs. GG）与PCOS发病风险不存在相关性。排除3篇不符合HWE平衡的研究后, 结果未发生改变。敏感性分析发现剔除Xita研究后, 剩余15项研究间异质性降低（P=0.213, I2=21.6%）, 故采用固定效应模型进行分析, Meta分析结果显示显性遗传模型（TT+TG vs. GG）与PCOS发病风险相关[OR=0.77, 95%CI（0.68, 0.88）, P=0.000]（见图4）, 并且再次排除3篇不符合HWE平衡研究后结果未发生改变。剔除Xita研究后按照种族进行亚组分析, 结果提示在亚洲人群及高加索人群中ADIPOQ rs1501299显性遗传模型（TT+TG vs. GG）均与PCOS发病风险有关, 但进一步排除不符合HWE平衡的研究后, 结果提示在亚洲人群中ADIPOQ rs1501299 显性遗传模型（TT+TG vs. GG）与PCOS发病风险有关[OR=0.76, 95%CI（0.64, 0.89）, P=0.001], 而在高加索人群中, 显性遗传模型（TT+TG vs. GG）与PCOS发病风险不存在相关性[OR=0.78, 95%CI（0.60, 1.02）, P=0.067]（见表2）。

图4 ADIPOQ rs1501299多态性（TT+TG vs. GG）与PCOS发病风险相关性的Meta分析

2.2.2 rs2241766多态性结果分析

2.2.2.1 等位基因模型（G vs. T） 共纳入19项研究, 各研究间存在统计学异质性（P=0.000, I2=75%）, 故采用随机效应模型进行分析, Meta分析结果显示等位基因模型（G vs. T）与PCOS发病风险不存在相关性[OR=1.12, 95%CI（0.90, 1.38）, P=0.319]。排除4篇不符合HWE平衡的研究后, 结果未发生改变[OR=1.14, 95%CI（0.88, 1.49）, P=0.327]（见表3）。进行敏感性分析, 逐一剔除单个研究, 对剩余研究重新进行Meta分析, 结果方向均未发生改变。按种族进行亚组分析, 结果显示ADIPOQ rs2241766 等位基因模型（G vs. T）在亚洲人群[OR=0.93, 95%CI（0.78, 1.11）, P=0.421]及高加索人群[OR=1.43, 95%CI（0.93, 2.22）, P=0.107]中均无相关性, 并且排除不符合HWE平衡的研究后, 结果未发生改变：亚组人群[OR=0.94, 95%CI（0.74, 1.20）, P=0.626]; 高加索人群[OR=1.40, 95%CI（0.85, 2.32）, P=0.191]。

表3 ADIPOQ rs2242766多态性与PCOS风险的Meta分析

2.2.2.2 纯合子遗传模型（GG vs. TT） 共纳入19项研究, 各研究间不存在统计学异质性（P=0.088, I2=32.8%）, 故采用固定效应模型进行分析, Meta分析结果显示纯合子遗传模型（GG vs. TT）与PCOS发病风险不存在相关性[OR=1.08, 95%CI（0.82, 1.42）, P=0.605]。排除 HWE不平衡的研究后, 异质性检验（P=0.506, I2=0%）, 结果未发生改变[OR=1.02, 95%CI（0.73, 1.41）, P=0.915]（见表3）。进行敏感性分析, 逐一剔除单个研究, 对剩余研究重新进行Meta分析, 结果方向均未发生改变。

2.2.2.3 显性遗传模型（GG+GT vs. TT） 共纳入19项研究, 各研究间不存在统计学异质性（P=0.043, I2=38.9%）, 故采用固定效应模型进行分析, Meta分析结果显示显性遗传模型（GG+GT vs. TT）与PCOS发病风险不存在相关性[OR=0.97, 95%CI（0.86, 1.10）, P=0.671]。排除 HWE不平衡的研究后, 结果未发生改变[OR=0.98, 95%CI（0.85, 1.12）, P=0.720]（见表3）。进行敏感性分析, 逐一剔除单个研究, 对剩余研究重新进行Meta分析, 结果方向均未发生改变。

2.2.3 发表偏倚分析

对ADIPOQ rs1501299多态性等位基因模型、纯合子模型、显性模型, 采用Begg’ s 漏斗图检验发表偏倚, 结果显示漏斗图近似对称, 且基本位于三角区内, P值分别为0.444、0.964、0.300, 提示未见发表偏倚, 采用 Egger’ s 直线回归方程检验发表偏倚, 三种遗传模型的 Egger’ s 直线回归方程截距无统计学意义, 结果未见发表偏倚（见表4）。同样对ADIPOQ rs2241766多态性采用Begg’ s 及Egger’ s 检验, 结果也未见发表偏倚（见表4）。

表4 ADIPOQ多态性Egger’ s检验结果
3 讨 论

PCOS是一种与多个基因突变密切相关的多基因遗传性疾病, 能够影响机体的多种细胞、组织、器官的正常功能, 与肥胖和代谢紊乱密切相关, 因此, 研究PCOS的遗传学特性成为学者们关注的焦点。目前研究与PCOS相关的候选基因主要为一些参与生育调控的基因, 如与甾体激素生成相关的基因、与促性腺激素有关的基因、与糖脂代谢有关的基因等。由于与PCOS发病相关的基因具有多态性, 因而其临床表现也呈多样性, 其中影响PCOS患者肥胖和代谢紊乱的糖脂代谢基因成为目前研究的热点之一。

脂联素是人类基因ADIPOQ的蛋白质产物, 调节许多代谢过程, 包括葡萄糖调节和脂肪酸分解代谢[31], 已经证实PCOS患者血浆脂联素水平降低[8], 这可能是脂肪组织分布差异的结果, 也可能是ADIPOQ遗传变异影响其活性或表达的结果。ADIPOQ中的多个SNPs与脂联素表达降低或易患胰岛素抵抗疾病（如肥胖和2型糖尿病）有关[10, 11]。许多研究也报道了ADIPOQ多态性参与PCOS的发生, 但研究结果并不一致, 大多数集中于rs1501299（276G/T）、rs2241766（45T/G）多态性, 因为它们与PCOS相关的疾病有关, 如肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病[10, 11]。2014年Wu等的Meta分析表明, ADIPOQ rs2241766 G/T多态性与中国人肥胖显著相关, 但在非中国人中无相关性[32]。2016年Zhou等的Meta分析表明, ADIPOQ rs2241766多态性与代谢综合征相关, ADIPOQ rs2241766 G等位基因增加代谢综合征的风险[33]。

本研究探讨了ADIPOQ rs1501299和rs2241766两个多态性与PCOS的关系。考虑纳入的16项研究间异质性较高, 进一步进行敏感性分析和亚组分析, 敏感性分析剔除Xita研究后分析表明, ADIPOQ rs1501299多态性在不同遗传模式下与PCOS的发病风险相关, 且亚组分析提示ADIPOQ rs1501299多态性与亚洲PCOS患者发病风险相关, 而在高加索人群中无明显相关性, 推测可能是ADIPOQ rs1501299 T等位基因或TT基因型对高加索PCOS患者的保护作用减弱, 或小样本研究没有足够检测到轻微的影响。ADIPOQ rs2241766多态性与PCOS无相关, 排除 HWE不平衡的研究后, 结果未发生改变。进行敏感性分析后Meta分析的结果趋向均未发生改变, 考虑异质性不高, 未进行亚组分析。通过Begg’ s 漏斗图和 Egger’ s检验对可能存在的发表偏倚进行定性和定量分析, 结果显示关于两位点的各基因型与PCOS相关性研究的发表偏倚较小。

最近的ADIPOQ SNPs与PCOS相关性的Meta分析为Jia等[34]发表于2012年。本文对近几年发表的相关文献进行补充, 新增了9篇文献, 并通过亚组及敏感性分析寻找异质性, 通过Begg’ s 漏斗图和 Egger’ s 检验分析发表偏倚, 本文纳入文献较全, Meta分析结果可靠, 结论可信。

ADIPOQ rs1501299多态性与PCOS的关系表明脂联素水平和PCOS风险可能是遗传决定的。这一观点支持了Mirza等发表的病例对照研究结果, 显示有PCOS家族史的女性比无PCOS家族史的女性更容易有较低的脂联素水平[35]。这些研究都支持脂联素水平由基因决定的观点, 这也可解释在一些疾病中观察到的遗传易感性。脂联素在PCOS发病中的直接生物学作用尚不清楚, 目前推测可能通过调节胰岛素敏感性而对PCOS发挥作用。一项Meta分析表明, PCOS患者脂联素水平低于体质量指数（body mass index, BMI）相似的正常人, 脂联素较低与胰岛素抵抗有关[8]。Kubota等在动物实验中证实脂联素能拮抗胰岛素抵抗, 补充外源性脂联素可减轻胰岛素抵抗[36]。另外, Yamauchi和Berg等发现用罗格列酮治疗胰岛素抵抗的小鼠, 脂联素水平随着胰岛素抵抗的改善相应地升高[37, 38]。炎症也参与了PCOS的发病过程, 然而脂联素也具有抗炎作用, 因此, 脂联素可能通过胰岛素敏感性及炎症反应来影响PCOS的发病进程。肥胖者脂联素水平降低, 与BMI呈负相关, 然而PCOS患者大部分合并有肥胖, 肥胖PCOS患者血清睾酮水平明显高于非肥胖患者[14], 这意味着肥胖会进一步增加高雄激素血症, 可能是低脂联素影响甾体激素的表达。

本研究证实了ADIPOQ rs1501299多态性与亚洲PCOS患者发病风险相关, 与Jia等[34]的Meta分析结果相一致, 尽管补充了文献, 比以前的研究更大、更严格, 但仍存在一些局限性。第一, 尽管我们进行了亚组分析和敏感性分析寻找异质性来源, 但对于ADIPOQ rs1501299 T等位基因与PCOS关联的异质性并没有完全得到消除, 这种异质性可能是由于多种因素造成的, 包括PCOS的异质性特征、基因分型方法的差异及样本大小等。第二, 尽管结论得出ADIPOQ rs1501299多态性与高加索人群PCOS患者无关, 但考虑进行种族分析后, 样本量较小, 没有得到充分的研究, 需要进一步扩大研究。第三, 尽管通过Begg’ s 漏斗图和 Egger’ s 检验否认了发表偏倚, 但仍不能绝对排除不被发现偏倚的可能性。

综上所述, 本研究表明ADIPOQ rs1501299多态性与亚洲PCOS患者相关, 提示脂联素可能在亚洲PCOS的发病机制中起到一定的作用, 同时也表明PCOS受遗传和环境因素的相互影响。

参考文献
[1] CRESPO R P, BACHEGA T A S S, MENDONÇA B B, et al. An update of genetic basis of PCOS pathogenesis[J]. Arch Endocrinol Metab, 2018, 62(3): 352-361. [本文引用:1]
[2] MORAN L J, MISSO M L, WILD R A, et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod Update, 2010, 16(4): 347-363. [本文引用:1]
[3] RANASINHA S, JOHAM A E, NORMAN R J, et al. The association between polycystic ovary syndrome (PCOS) and metabolic syndrome: A statistical modelling approach[J]. Clin Endocrinol, 2015, 83(6): 879-887. [本文引用:1]
[4] TEEDE H J, HUTCHISON S, ZOUNGAS S, et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease risk in women with PCOS[J]. Endocrine, 2006, 30(1): 45-53. [本文引用:1]
[5] GELONEZE B, PEREIRA J A, PAREJA J C, et al. Overcoming metabolic syndrome in severe obesity: Adiponectin as a marker of insulin sensitivity and HDL-cholesterol improvements after gastric bypass[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2009, 53(2): 293-300. [本文引用:1]
[6] ABDELLA N A, MOJIMINIYI O A. Clinical applications of Adiponectin measurements in type 2 diabetes mellitus: Screening, diagnosis, and marker of diabetes control[J]. Dis Markers, 2018, 2018: 5187940. [本文引用:1]
[7] LIBERALE L, CARBONE F, BERTOLOTTO M, et al. Serum Adiponectin levels predict acute coronary syndrome (ACS) in patients with severe carotid stenosis[J]. Vascul Pharmacol, 2018, 102: 37-43. [本文引用:1]
[8] TOULIS K A, GOULIS D G, FARMAKIOTIS D, et al. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and a meta-analysis[J]. Hum Reprod Update, 2009, 15(3): 297-307. [本文引用:3]
[9] TAKAHASHI M, ARITA Y, YAMAGATA K, et al. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, Adiponectin[J]. Int J Obes Relat Metab Disord, 2000, 24(7): 861-868. [本文引用:1]
[10] de LUIS D A, IZAOLA O, de la FUENTE B, et al. rs1501299 polymorphism in the Adiponectin gene and their association with total Adiponectin levels, insulin resistance and metabolic syndrome in obese subjects[J]. Ann Nutr Metab, 2016, 69(3/4): 226-231. [本文引用:3]
[11] HUSSAIN M K, DELI F A, ALGENABI A H A, et al. Adiponectin gene polymorphisms as a predictor for development of type 2 diabetes mellitus in Iraqi population[J]. Gene, 2018, 662: 118-122. [本文引用:3]
[12] ALFAQIH M A, KHADER Y S, Al-DWAIRI A N, et al. Lower levels of serum Adiponectin and the T allele of rs1501299 of the ADIPOQ gene are protective against polycystic ovarian syndrome in Jordan[J]. Korean J Fam Med, 2018, 39(2): 108-113. [本文引用:2]
[13] CZECZUGA-SEMENIUK E, GALAR M, JARZĄBEK K, et al. The preliminary association study of ADIPOQ, RBP4, and BCMO1 variants with polycystic ovary syndrome and with biochemical characteristics in a cohort of Polish women[J]. Adv Med Sci, 2018, 63(2): 242-248. [本文引用:2]
[14] NAMBIAR V, VIJESH V V, LAKSHMANAN P, et al. Association of Adiponectin and resistin gene polymorphisms in South Indian women with polycystic ovary syndrome[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2016, 200: 82-88. [本文引用:3]
[15] 张文娟, 吴兴国, 丁明德, 等. 脂联素基因多态性与多囊卵巢综合征发病关系的病例对照研究[J]. 中华妇产科杂志, 2015, 50(11): 825-829. [本文引用:2]
[16] ZHANG W, WEI D, SUN X, et al. Family-based analysis of Adiponectin gene polymorphisms in Chinese Han polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril, 2014, 101(5): 1419-1423. [本文引用:2]
[17] RAMEZANI TEHRANI F, DANESHPOUR M, HASHEMI S, et al. Relationship between polymorphism of insulin receptor gene, and Adiponectin gene with PCOS[J]. Iran J Reprod Med, 2013, 11(3): 185-194. [本文引用:2]
[18] RADAVELLI-BAGATINI S, de OLIVEIRA I O, RAMOS R B, et al. Haplotype TGTG from SNP 45T/G and 276G/T of the adiponectin gene contributes to risk of polycystic ovary syndrome[J]. J Endocrinol Invest, 2013, 36(7): 497-502. [本文引用:2]
[19] RANJZAD F, MAHMOUDI T, IRANI SHEMIRANI A, et al. A common variant in the Adiponectin gene and polycystic ovary syndrome risk[J]. Mol Biol Rep, 2012, 39(3): 2313-2319. [本文引用:2]
[20] LI L, YUN J H, LEE J H, et al. Association study of +45G15G(T/G) and +276(G/T) polymorphisms in the Adiponectin gene in patients with polycystic ovary syndrome[J]. Int J Mol Med, 2011, 27(2): 283-287. [本文引用:2]
[21] DEMIRCI H, YILMAZ M, ERGUN M A, et al. Frequency of Adiponectin gene polymorphisms in polycystic ovary syndrome and the association with serum Adiponectin, and rogen levels, insulin resistance and clinical parameters[J]. Gynecol Endocrinol, 2010, 26(5): 348-355. [本文引用:1]
[22] YOSHIHARA K, YAHATA T, KASHIMA K, et al. Association of single nucleotide polymorphisms in adiponectin and its receptor genes with polycystic ovary syndrome[J]. J Reprod Med, 2009, 54(11/12): 669-674. [本文引用:2]
[23] ZHANG N, SHI Y H, HAO C F, et al. Association of +45G15G(T/G) and +276(G/T) polymorphisms in the ADIPOQ gene with polycystic ovary syndrome among han Chinese women[J]. Eur J Endocrinol, 2008, 158(2): 255-260. [本文引用:2]
[24] ESCOBAR-MORREALE H F, VILLUENDAS G, BOTELLA-CARRETERO J I, et al. Adiponectin and resistin in PCOS: A clinical, biochemical and molecular genetic study[J]. Hum Reprod, 2006, 21(9): 2257-2265. [本文引用:2]
[25] HEINONEN S, KORHONEN S, HELISALMI S, et al. Associations between two single nucleotide polymorphisms in the Adiponectin gene and polycystic ovary syndrome[J]. Gynecol Endocrinol, 2005, 21(3): 165-169. [本文引用:2]
[26] XITA N, GEORGIOU I, CHATZIKYRIAKIDOU A, et al. Effect of Adiponectin gene polymorphisms on circulating Adiponectin and insulin resistance indexes in women with polycystic ovary syndrome[J]. Clin Chem, 2005, 51(2): 416-423. [本文引用:2]
[27] PANIDIS D, KOURTIS A, KUKUVITIS A, et al. Association of the T45G polymorphism in exon 2 of the Adiponectin gene with polycystic ovary syndrome: Role of delta4-and rostenedione[J]. Hum Reprod, 2004, 19(8): 1728-1733. [本文引用:1]
[28] HAAP M, MACHICAO F, STEFAN N, et al. Genetic determinants of insulin action in polycystic ovary syndrome[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2005, 113(5): 275-281. [本文引用:1]
[29] SAN MILLÁN J L, CORTÓN M, VILLUENDAS G, et al. Association of the polycystic ovary syndrome with genomic variants related to insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and obesity[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(6): 2640-2646. [本文引用:2]
[30] 林峰芳, 孙霞, 张玲云. 脂联素基因多态性与多囊卵巢综合征的相关性研究[J]. 浙江中西医结合杂志, 2018, 28(2): 101-104. [本文引用:2]
[31] DÍEZ J J, IGLESIAS P. The role of the novel adipocyte-derived hormone Adiponectin in human disease[J]. Eur J Endocrinol, 2003, 148(3): 293-300. [本文引用:1]
[32] WU J, LIU Z, MENG K, et al. Association of Adiponectin gene (ADIPOQ) rs2241766 polymorphism with obesity in adults: A meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(4): e95270. [本文引用:1]
[33] ZHOU J M, ZHANG M, WANG S, et al. Association of the ADIPOQ rs2241766 and rs266729 polymorphisms with metabolic syndrome in the chinese population: A meta-analysis[J]. Biomed Environ Sci, 2016, 29(7): 505-515. [本文引用:1]
[34] JIA H, YU L, GUO X, et al. Associations of Adiponectin gene polymorphisms with polycystic ovary syndrome: A meta-analysis[J]. Endocrine, 2012, 42(2): 299-306. [本文引用:2]
[35] MIRZA S S, SHAFIQUE K, SHAIKH A R, et al. Association between circulating Adiponectin levels and polycystic ovarian syndrome[J]. J Ovarian Res, 2014, 7: 18. [本文引用:1]
[36] KUBOTA N, TERAUCHI Y, YAMAUCHI T, et al. Disruption of Adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation[J]. J Biol Chem, 2002, 277(29): 25863-25866. [本文引用:1]
[37] YAMAUCHI T, KAMON J, WAKI H, et al. The fat-derived hormone Adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[J]. Nat Med, 2001, 7(8): 941-946. [本文引用:1]
[38] BERG A H, COMBS T P, DU X, et al. The adipocyte-secreted protein acrp30 enhances hepatic insulin action[J]. Nat Med, 2001, 7(8): 947-953. [本文引用:]