Lansberg MG, Mlynash M, Hamilton S, et al. Association of thrombectomy with stroke outcomes among patient subgroups：Secondary analyses of the DEFUSE 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol, 2019, 76（4）：447-453.

1b。

多项随机临床试验表明, 如果在症状出现后6小时内开始治疗, 血管内血栓切除术是治疗缺血性脑卒中的有效方法。而最近, 2项随机临床试验, DAWN 和DEFUSE 3研究证明经过先进的神经影像技术筛选的患者可以大大延长血栓切除的时间窗, 这些成果导致了美国指南的修改。美国心脏病协会/美国卒中协会卒中治疗指南推荐：经过神经影像学筛选, 符合标准的患者在发病后16小时内行血栓切除术为1A级推荐, 16~24小时时间窗内行血栓切除术为2B级推荐。但血管内血栓切除术在延长时间窗内的益处是普遍的还是仅限于亚组患者暂不明确。

确定可能降低患者血栓切除术效果的因素, 包括年龄、症状等。

• 研究条件：美国38个研究中心参与的临床研究（NCT02586415）。

• 研究起止时间：2016年5月至2017年5月。

• 研究方法：多中心、随机对照、开放、盲法终点研究。

• 研究对象：年龄18~90岁, 发病前改良Rankin量表（modified Rankin scale, mRS）评分≤ 2分的患者。入选标准：发病到开始血管内治疗时间为6~16小时, 颈内动脉颅内段或大脑中动脉M1段闭塞, 经影像学检查筛选（平扫计算机断层扫描NCCT/磁共振成像MRI、计算机断层扫描血管成像CTA、磁共振血管成像MRA、计算机断层扫描灌注成像CTP、磁共振弥散加权成像DWI、磁共振灌注成像MRP）, 梗死核心体积< 70 mL, 缺血半暗带/梗死核心≥ 1.8, 缺血半暗带体积≥ 15 mL; 将患者随机分成标准药物治疗组（对照组）及血管内血栓切除术合并药物治疗组（试验组）, 以第90天mRS为因变量, 治疗方案、随机化时间、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scales, NIHSS）评分、性别、血糖、收缩压、梗死病灶体积为自变量, 先进行单变量分析, 再以α < 0.05的变量为自变量, 进行多变量分析。

• 干预措施：对照组仅予标准药物治疗, 试验组予标准药物治疗, 同时行血管内血栓切除术。详见图1。

图1

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	图1 研究流程图

• 评价指标：发病后90天mRS评分、死亡率。

在总体队列中, 更好的功能结局的独立预测因素是年龄较小、NIHSS评分较低和血清葡萄糖水平较低。校正这些变量后, 血管内治疗改善功能结局的普遍优势比（odds ratio, OR）为3.1[95%可信区间（confidence interval, CI）1.8~5.4]。该治疗效果与年龄（P=0.93）, NIHSS评分（P=0.87）, 随机化时间（P=0.56）, 影像学方式（P=0.49）或动脉闭塞的位置（P=0.54）之间没有显著的相互性。变量分析结果详见表1。

表1

表1

表1 研究中90天功能结局的预测因素

表1 研究中90天功能结局的预测因素

发病6~16小时的颈内动脉颅内段或大脑中动脉M1段闭塞的患者, 经过神经影像技术筛选后行血管内血栓切除术, 均可获益, 但高龄、症状较严重（NIHSS评分较高）、高血糖的患者相对获益较小, 患者的性别、收缩压、梗死病灶体积及随机化时间与获益大小无关。

缺血性脑卒中是全球死亡和致残的首要原因, 如何降低缺血性脑卒中的死亡率及致残率, 是全球研究的热点及难点。2013年, IMS Ⅲ ^[1] 、SYNTHESIS Expansion和MR RESCUE^[2]三大研究结果为阴性, 未能证实血管内治疗优于标准内科治疗, 血管内治疗进入了冬天。

2015年, 随着MR CLEAN^[3]试验的发布, 第一次证明血管内治疗相比标准内科治疗有显著获益, 同年ESCAPE^[4]、EXTEND IA、SWIFT PRIME及REVASCAT研究相继发布, 无一例外宣布血管内治疗安全有效。但上述研究入组的患者均为发病6小时以内, 对于发病超过6小时的患者, 血管内治疗能否获益仍有争议, 基于此, 美国38个研究中心开展了DEFUSE 3随机临床试验。经过CT/MRI筛查, 研究共收集了182例符合标准的患者（梗死核心体积< 70 mL, 缺血半暗带/梗死核心≥ 1.8, 缺血半暗带体积≥ 15 mL）, 结果证实发病6~16小时的患者, 符合入选标准患者的预后, 血管内治疗组明显优于标准药物治疗组, 亚组分析发现随着年龄的增长, 获益相对降低, 入组该研究的患者最高年龄达90岁, 仍可获益, 因此, 高龄不应视为血管内治疗的禁忌证; 症状严重（NIHSS评分高）、高血糖可能降低患者获益, 提示NIHSS评分低的患者更应该积极进行血管内治疗; 因样本量较小, 未发现性别、血压、梗死病灶体积与获益之间的关系。有趣的是, 该研究发现, 患者的获益并未随着发病时间的延长而降低, 这与发病6小时以内的患者不同, 原因可能是神经影像学结果相似的患者, 发病时间较长者侧支循环代偿更好, 这为血管内治疗患者的筛选提供了新的思路, 发病超6小时的患者能否在血管内治疗中获益, 取决于影像学改变, 而非发病时间。

DEFUSE 3研究将缺血性脑卒中血管内治疗的时间窗延长至16小时, 为超时间窗患者提供了新的治疗选择, 其最大的意义在于将医生的关注点从简单的发病时间转移到脑损伤的程度及可挽救的脑组织上来, 其结果导致全球各国、各地区缺血性脑卒中指南的改写; 亚组分析提示, 发病时间并不是影响患者预后的关键因素, 良好的影像学结果才是预后良好的前提, 这就意味着, 经过严格的神经影像技术筛选, 发病时间超过16小时的患者仍有可能在血管内治疗中获益, 血管内治疗的时间窗再无天花板。