引用本文
杨虹, 莫定雯, 周勇. 左旋甲状腺素对单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇流产风险的荟萃分析. 循证医学, 2019,19(6): 340-343.
YANG Hong, MO Ding-wen, ZHOU Yong. Effects of Levothyroxine on The Risk of Miscarriage in Pregnant Euthyroid Women with Thyroid Autoantibody-Positive：A Meta-Analysis[J]. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(6): 340-343.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.06.006
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左旋甲状腺素对单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇流产风险的荟萃分析
杨虹1, 莫定雯1, 周勇2
1. 海南省人民医院产科, 海口 570311
2. 海南易建科技股份有限公司, 海口 570125
作者简介:

杨虹（1977-）,女,海南文昌人,医学学士,副主任医师,从事妇产科临床工作。

基金项目:海南省卫生健康委员会资助项目（1801320311A2001）
摘要

目的 探讨左旋甲状腺素治疗对甲状腺功能正常单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇流产的影响。方法 以“甲状腺自身免疫”、“流产”和“甲状腺素”为关键词,计算机联机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE、中国知网以及万方医学网等数据库并辅以手工检索。收集2000年 1月至2019年4月关于单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇经左旋甲状腺素治疗的前瞻性及回顾性研究文献,按纳入及排除标准筛选文献,并采用Newcastle-Ottawa-Scale（NOS）文献质量评价量表对纳入的文献进行质量评价。采用 RevMan 5.3软件进行荟萃分析。结果 （1）本研究共纳入7篇文献,6篇为队列研究,1篇为病例对照研究,均为英文文献。NOS量表评分结果,6篇文献为7~9分高质量文献,1篇为6分中等质量文献。（2）荟萃分析显示,单纯甲状腺自身抗体阳性的孕妇经左旋甲状腺素治疗发生流产风险的比值比为0.80,95%可信区间为0.59~1.09, P=0.15。结论 使用左旋甲状腺素不降低单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇的流产风险。

关键词: 妊娠; 甲状腺自身抗体; 流产; 左旋甲状腺素; Meta分析
中图分类号:R714.2;R581 文献标识码:A 收稿日期: 2019-02-16
Effects of Levothyroxine on The Risk of Miscarriage in Pregnant Euthyroid Women with Thyroid Autoantibody-Positive：A Meta-Analysis
YANG Hong1, MO Ding-wen1, ZHOU Yong2
1. Department of Obstetrics, Hainan General Hospital, Haikou 570311, China
2. Hainan E-King Technology Company Limited, Haikou 570125, China
Abstract

Objective To investigate the effect of levothyroxine （LT4） treatment on abortion in euthyroid women with positive thyroid autoantibodies（TAI）.Methods Three groups of keywords related to “thyroid autoimmune”, “abortion” and “thyroid hormone” were searched online or by hand. Data were searched among PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Wanfang medical database,CNKI from January 2000 to April 2019. Collection of prospective and retrospective literatures on LT4 treatment of euthyroid pregnant women with positive thyroid autoantibodies. Quality of the extracted literature were evaluated by Newcastle- Ottawa-Scale （NOS）. Meta- analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results （1） The study included 7 articles, 6 were cohort studies, and 1 was a case-control study. All of them were English literatures. NOS score results： 6 were rated 7~9 points （for high-quality literature）. 1 was rated 6 points （for medium-quality literature）. （2） The meta-analysis showed that the odds ratio value of miscarriage risk for TAI pregnant women treated with LT4 was 0.80, 95% confidence interval was 0.59~1.09, P=0.15.Conclusion LT4 does not reduce the risk of a miscarriage in pregnant women with TAI with intact thyroid function.

Key words: pregnancy; thyroid peroxidase antibody; abortion; levothyroxine; meta analysis

甲状腺疾病能够导致多种妊娠并发症, 造成不良妊娠结局以及产后妇女和新生儿疾病。甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）统称为甲状腺自身抗体（thyroid autoantibodies）。甲状腺功能正常的单纯甲状腺自身抗体阳性又称甲状腺自身免疫状态（thyroid autoimmunity, TAI）, 在育龄妇女中的发病率为5%~15%[1], 荟萃分析显示单纯TAI会引起妊娠丢失[2, 3]。左旋甲状腺素治疗能否减低甲状腺功能正常单纯TAI孕妇的流产率呢?目前的文献报道有互相矛盾的结论。本研究采用荟萃分析的方法, 对近年来发表的中、英文文献进行合并分析, 以评价左旋甲状腺素治疗对单纯TAI孕妇流产风险的影响。

1 资料与方法
1.1 文献检索方法

计算机联机检索PubMed、Cochrane图书馆数据库、EMBASE、中国知网以及万方医学网等数据库, 同时通过文献追溯法手工检索可能符合要求的研究。以“ 甲状腺自身抗体” 、“ 流产” 和“ 甲状腺素” 为关键词, 搜索并收集2000年1月至2019年4月相关文献。中文检索词包括妊娠、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺自身抗体、干预、治疗、左旋甲状腺素（LT4）、 结局等。英文 检索词包括 pregnancy、thyroid peroxidase antibodies、autoimmune thyroiditis、thyroid autoimmunity、thyroid peroxidase antibody、thyroglobulin antibody、thyroid gland、thyroiditis、TPOAb、TAI、thyroid function、intervene、therapy、outcomes、abortion、miscarriage、levothyroxine、LT4等。

1.2 文献的纳入和排除标准

纳入标准：（1）研究设计为病例对照研究或队列研究; （2）研究对象为甲状腺自身抗体（TPOAb或TgAb）阳性且甲状腺功能正常的孕妇, 不合并心血管疾病、风湿免疫性疾病、血液系统疾病及其他内分泌疾病; （3）干预措施, 研究对象分别给予左旋甲状腺素（治疗组）和安慰剂（对照组）治疗; （4）目标事件：流产和宫内妊娠丢失; （5）可提取到相关的原始数据以计算比值比（odds ratio, OR）及其95％可信区间（confidence interval, CI）。

排除标准：（1）重复发表的、质量差的文献, 信息过少、没有具体检测结果及无法利用的文献; （2）对照组除TPOAb阳性/TgAb阳性外还有其他甲状腺指标异常的孕妇。

1.3 文献质量的评价

采用 Newcastle-Ottawa-Scale（NOS）文献质量评价量表对本研究纳入的病例对照研究或队列研究进行方法学质量评价。本研究从研究对象选择（4个条目, 4分）、病例组与对照组的可比性（2个条 目, 2分）、结果测量（3个条目, 3分）3个方面进行评价, 最高为9分, 分数越高表示文献质量越高。将≥ 7分定义为高质量文献, 4~6分定义为中等质量文献, < 4分定义为低质量文献。由2名研究者根据纳入和排除标准独立阅读、筛选文献。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。先对各个研究的效应量OR值及其95%CI进行异质性检验（χ 2检验）。如各研究结果之间无统计学异质性（P> 0.05）时, 采用固定效应模型进行合并分析; 如各研究结果之间有统计学异质性（P≤ 0.05）, 则采用随机效应模型进行合并分析。

2 结 果
2.1 文献检索结果及质量评价

共纳入7篇文献。6篇文献为队列研究, 1篇为病例对照分析。根据NOS质量评价量表, 5篇文献为7~ 9分高质量文献, 1篇为6分中等质量文献。纳入文献的基本特征、TPOAb检测结果及各地区定义的促甲状腺素（thyroid stimulating hormone, TSH）正常值范围见表1及表2。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价
表2 纳入文献中甲状腺自身抗体的检测结果及相关指标的范围
2.2 单纯TAI孕妇经左旋甲状腺素治疗后流产风险荟萃分析结果

共有7篇文献报道了妊娠期单纯 TAI妇女使用左旋甲状腺素治疗对流产的影响, 共纳入1 114名受试者, 采用左旋甲状腺素治疗的孕妇共有555例, 102例发生流产; 采用安慰剂进行治疗的孕妇共559例, 120例发生流产; 各研究间无统计学异质性（I2=15%）, 采用固定效应模型进行合并分析, 其OR值为0.80, 95%CI 0.59~1.09, P=0.15。使用左旋甲状腺素治疗单纯TAI的孕妇不降低流产的发生风险, 见图1。

图1 左旋甲状腺素治疗对单纯TAI孕妇流产影响的荟萃分析

2.3 发表偏倚

对纳入的研究用OR值为指标进行漏斗图分 析, 结果显示 漏斗图对称, 无发表偏倚存在。见图2。

图2 左旋甲状腺素治疗单纯TAI孕妇流产的漏斗图

3 讨 论

TAI患者可能存在甲状腺自身潜在功能受损、胎儿-母体免疫紊乱, 或者甲状腺自身抗体直接作用于胚胎导致流产[11]。因此学者们考虑添加左旋甲状腺素是否能降低单纯TAI孕妇的流产率, 目前最新的荟萃分析是2016年张思辰[13]曾发表的1篇干预措施（左旋甲状腺素）对妊娠期单纯TPOAb阳性（TAI）妇女妊娠结局的影响, 结论是, 使用左旋甲状腺素治疗能够降低TAI不良妊娠结局的发生率。但只纳入了3篇文章, 本项研究收纳了更多及最新的病例对照研究及队列研究, 结论与之相反, 对单纯TAI孕妇, 左旋甲状腺素不降低流产风险。

2012年我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[12]建议：甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险, 但是干预治疗的随机对照研究甚少, 不推荐也不反对给予干预治疗（推荐级别Ⅱ ）。 2017年美国甲状腺协会发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[13]指出, 单纯甲状腺自身抗体阳性但不伴有血清TSH升髙和血清游离甲状腺素下降（也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性）的孕妇, 其流产、早产等妊娠并发症的风险增加, 需严密监测其甲状腺功能, 如TSH异常, 应及时予以左旋甲状腺素治疗。但单纯甲状腺自身抗体阳性妇女不推荐也不反对给予干预措施。仅仅在TPOAb阳性并接受ART的孕妇及有流产史的自然受孕妇女可给予25~50 μ g左旋甲状腺素（考虑潜在益处与最小风险）, 但都是弱推荐、低质量证据。

2017 Wang等[8]学者对220例接受ART孕妇的研究显示, 左旋甲状腺素对单纯TPOAb阳性并接受ART孕妇的流产结局并无益处（OR 0.96, 95%CI 0.41~2.29, P=0.93）。2019年4月英国公布的多中心、双盲、大型队列研究TABLET [10]亦显示左旋甲状腺素对有自然流产病史的TAI孕妇并不增加其34周后的活产比例（OR 1.17, 95%CI 0.85~1.61, P=0.34）, 这2项研究纳入了较多例数, 提供了较强证据, 否定了左旋甲状腺素对ART或有自然流产史的TAI孕妇妊娠结局的益处。

我们的荟萃分析显示, 对单纯TAI（包括接受ART或有自然流产病史）孕妇, 左旋甲状腺素不降低流产风险。

本研究仍存在局限性, Revelli等2009年发表的文章样本量较小, 可能因偶发性因素影响结局。纳入本研究的文献为英文文献及中文文献, 有漏检其他语种文献的可能。各个研究之间的TPOAb值相差较大。

目前对左旋甲状腺素治疗单纯甲状腺抗体阳性孕妇的研究正在进行的尚有一项随机临床试验— 荷兰的T4-Life研究, 甲状腺功能正常TOPAb阳性的复发性流产孕妇中使用左旋甲状腺素治疗效果[14]（主要终点指标是活产率, 次要终点指标为流产率等）。期待更多的随机研究结果证实左旋甲状腺素对单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇流产的影响。

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