引用本文
黄玲, 陈林杰, 江新苗, 庞迪文, 陈菲莉, 魏小娟, 郭汉国, 刘思初, 梁湛丽, 李文瑜. 2019年恶性淋巴瘤研究新进展. 循证医学, 2020,20(1): 21-28.
HUANG Ling, CHEN Lin-jie, JIANG Xin-miao, PANG Di-wen, CHEN Fei-li, WEI Xiao-juan, GUO Han-guo, LIU Si-chu, LIANG Zhan-li, LI Wen-yu. Research Advances of Malignant Lymphoma in 2019. Journal of Evidence-Based Medicine,2020,20(1): 21-28.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2020.01.005
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2019年恶性淋巴瘤研究新进展
黄玲1, 陈林杰2, 江新苗1, 庞迪文3, 陈菲莉1, 魏小娟1, 郭汉国1, 刘思初1, 梁湛丽1, 李文瑜1
1. 广东省人民医院肿瘤中心淋巴瘤科、广东省医学科学院, 广州 510080
2. 汕头大学医学院, 广东汕头 515041
3. 华南理工大学医学院, 广州 510006
通讯作者: 李文瑜,Tel:020-81884713;E-mail:liwy1206@163.com
作者简介:

作者简介 黄玲和陈林杰为共同第一作者。黄玲（1985-）,女,湖北荆州人,肿瘤学硕士,主治医师,研究方向为T细胞淋巴瘤的综合治疗;陈林杰（1997-）,男,广东汕头人,汕头大学在读硕士研究生,研究方向为CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的发病机理及分子标志物鉴定。

关键词: 恶性淋巴瘤; 研究进展
中图分类号:R733.1 文献标识码:A 收稿日期: 2020-01-10
Research Advances of Malignant Lymphoma in 2019
HUANG Ling1, CHEN Lin-jie2, JIANG Xin-miao1, PANG Di-wen3, CHEN Fei-li1, WEI Xiao-juan1, GUO Han-guo1, LIU Si-chu1, LIANG Zhan-li1, LI Wen-yu1
1. Department of Lymphoma, Cancer Center, Guangdong Provinical People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
2. Shantou University Medical College,Guangdong Shantou 515041, China
3. School of Medicine, South China University of Technology, Guangzhou 510006, China
Key words: malignant lymphoma; research advances

在精准医学时代, 随着小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、单抗、双抗及嵌合抗原受体T细胞（chemeric antigen receptor T cell, CAR-T）治疗的发展, 恶性淋巴瘤的治疗疗效不断提升, 患者获得生存期的延长。2019年淋巴瘤领域的研究方向, 主要集中在靶向治疗与化疗联合、双靶向或多靶向治疗联合、免疫治疗与化疗联合、双免疫治疗的联合。2019年是免疫治疗获得丰硕果实的一年, 本文对2019年淋巴瘤大事件及重要研究成果进行阐述。

1 霍奇金淋巴瘤

经典型霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma, cHL）总体预后较好, 特别是早期患者治愈率高, 但仍然有部分患者一线治疗失败或者复发, 经挽救化疗和自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplant, ASCT）后再次复发或难治的患者, 需要新的治疗手段。2019年, HL新的研究成果在淋巴瘤领域占据了大量的篇章, 靶向及免疫治疗正在改写HL的指南。

1.1 一线治疗

AHL2011的研究结果于2019年2月发表在《Lancet Oncol》上[1], 该研究目的在于观察对于早期治疗反应良好的初治HL患者, 治疗过程中根据PET结果将博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴肼+泼尼松（BEACOPP） 增强剂量（BEACOPP escalate）方案换为多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪（ABVD）方案是否影响治疗疗效。当中位随访50.4个月, 标准治疗组5年无进展生存（progression-free survival, PFS）率为86.2%[95%可信区间（confidence interval, CI）81.6~89.8], PET驱动治疗组为85.7%（95% CI 81.4~89.1）[风险比（hazard ratio, HR）1.084, 95% CI 0.737~1.596, P=0.65]。严重不良事件在标准治疗组发生率为47%（192/413）, 而在PET驱动治疗组为28%（114/410）。这项研究结果表明, 对于早期治疗反应良好的患者, 治疗过程中可根据PET结果将BEACOPP escalated方案调整为ABVD方案, 减轻了不良反应, 且不影响疗效。

另一项在初治晚期HL的研究SWOG S0816, 其随访5年的结果于2019年10月发表在《Blood》上。所有患者先接受2周期ABVD治疗, PET2（2周治疗后复查PET/CT）完全缓解（complete remission, CR）者再接受4周期ABVD治疗, 未达CR者接受BEACOPP escalated治疗6周期。当中位随访5.9年时, 有331例患者进行PET2分析, PET2阴性者82%, 阳性者18%。所有患者预估5年PFS及总生存（overall survival, OS）率分别为74%（95%CI 69%~79%）和94%（95%CI 91%~96%）; PET2阴性和阳性患者的5年PFS率分别为76%（95%CI 70%~81%）和66%（95%CI 52%~76%）, 5年OS率分别为96%（95%CI 93%~98%）和86%（95%CI 74%~93%）。在PET2阳性接受BEACOPP escalated的患者中第二肿瘤的发生率为14%, 而ABVD组为2%。尽管这项研究中所有患者的5年OS率很高, 但PET2阴性患者近1/4复发, 提示根据PET2结果调整治疗方案和ABVD作为晚期HL一线治疗均具有局限性。

CD30是一种在经典型HL Reed-Sternberg细胞上表达的代表性表面抗原。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin, BV）是由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可剪切连接子与微管抑制剂-甲基澳瑞他汀E偶联形成的抗体-药物偶联物, 已被批准用于复发或难治性HL。BV联合化疗的研究结果令人鼓舞。ECHELON-1是一项多中心、随机、Ⅲ 期研究[3], 入选了初治、晚期HL患者, 一组为BV联合多柔比星+长春花碱+达卡巴嗪（A + AVD）, 另一组为ABVD, 观察PFS及OS。中位随访24.6个月时, 在改善患者的PFS方面, A+AVD优于ABVD（82.1% vs. 77.2%）。2019年EHA会议公布了ECHELON-1研究的3年随访结果, A+AVD组的3年PFS率为83.1%, ABVD组为76.0%; 两组中PET2阴性且年龄< 60岁的患者的3年PFS率分别为87.2%和81.0%。对于年龄< 60岁且PET2阳性患者, A+AVD治疗组3年PFS率为69.2%, 而ABVD组仅为54.7%。

HL往往出现程序性细胞死亡1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）信号通路的异常活化, 阻断PD-1/PD-L1通路是一种有效且有前景的治疗模式。PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab, Nivo） 被批准用于复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤, 表现出较高的客观缓解率（objective response rate, ORR）和良好的安全性。2019年美国血液学年会（American Society of Hematology, ASH）报告了来自于德国霍奇金协作组（German Hodgkin Study Group, GHSG）的NIVAHL 研究[4], 这是一项前瞻性、随机、研究者发起、单阶段的Ⅱ 期临床试验, 旨在评估Nivo联合AVD一线治疗早期预后不良 cHL 的疗效。在 A 组中, 患者在第 1 天和第 15 天接受Nivo 240 mg和标准剂量 AVD, 每28天为一周期, 总共四个周期（4* Nivo-AVD）。在 B 组中, 以 4* Nivo（各2 周一次） 开始, 序贯2* Nivo-AVD 和 2* AVD。上述治疗结束后两组均接受 30 Gy 受累部位放疗。95%的患者为Ⅱ 期, 69%的患者具有大于等于3个淋巴结区域受累。在 2* Nivo-AVD 和 4* Nivo后的第一次中期再分期时, A 组和 B 组的 ORR 分别为 100%（54/54）和 96%（49/51）, CR 率分别为 87%（47/54）和 51%（26/51）; 当治疗完成时, A组和B组的ORR分别为100%（54/54）和98%（50/51）, CR率分别为90%（46/51）和94%（47/50）。A组中位随访14个月时, 12个月的PFS率为100%, B组中位随访13个月时, 12个月的PFS率为98%。两组3级以上的不良事件发生率相似。4* Nivo单药治疗观察到的较高的中期 CR 率, 期待延长随访后的分析结果。

除了靶向联合化疗及免疫治疗联合化疗外, 靶向联合免疫疗法也是治疗HL的一种重要手段。2019年ASH报道了 BV联合Nivo一线治疗60岁及以上的初治cHL, 中位随访6.8个月, 所有患者的肿瘤均缩小, ORR为95%, CR率为68%, 中位缓解持续时间尚未达到[5]。从疗效上来说, 对于不能耐受高强度化疗的老年患者, BV联合Nivo无疑是一种较好的选择, 但费用昂贵, 多数患者难以支付高额费用。

1.2 复发难治HL

2019年《Blood》报道了KEYNOTE-087的研究结果[6], 帕博利珠单抗治疗复发/难治性cHL, 随访27.6个月时, ORR为71.9%, CR率为27.6%, 部分缓解（partial response, PR）率为44.3%, 中位缓解持续时间为16.5个月, CR患者中位PFS尚未达到, PR患者为13.8个月（95%CI 12.0~22.1个月）, 疾病稳定（stable disease, SD）患者为10.9个月（95%CI 5.6~11.1个月）, 25例（12%）患者发生3~4级治疗相关不良事件。

虽然PD-1单抗在复发/难治性HL中有效率较高, ORR约60%~80%, 但CR率普遍较低。韩为东教授团队用卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发难治性cHL, CR率为71%, 即使对于PD-1抑制剂单药治疗后进展的患者, 卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的 ORR为52%, CR率为28%, 这项研究结果已于2019年1月发表在JCO上[7]。

2019年ASH报道了BV联合Nivo治疗复发/难治性HL的2年随访结果[8], ORR为85%, CR率为67%, 中位随访24.2个月时, 所有患者的2年PFS率达到79%（95%CI 68%~87%）, 对于BV联合Nivo治疗后再接受ASCT的患者, 2年PFS率达到92%（95%CI 80%~97%）。14例（15%）患者发生严重不良事件, 2例因为不良事件停止治疗, 包括3级周围神经炎, 3级谷胱甘肽转移酶升高。靶向联合免疫治疗改变了复发难治cHL的治疗模式。

2 非霍奇金淋巴瘤
2.1 弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）是一组高度侵袭性及异质性的疾病, 目前利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案仍然是DLBCL的标准一线治疗, 可使50%~60%的患者实现临床治愈。国际预后指数（international prognostic index, IPI）评分、非生发中心（non-germinal center B-cell, non-GCB）、双表达（Cmyc、Bcl2蛋白高表达）、双打击（Cmyc基因断裂、Bcl2/IGH融合）或三打击（Cmyc基因断裂、Bcl2/IGH融合、Bcl6基因断裂）、CD5阳性、大病灶（≥ 7.5 cm）、TP53突变等均与DLBCL不良预后相关。因此, 提高DLBCL的一线治疗疗效可能改善这类患者的预后。

在标准R-CHOP的基础上联合新型靶向药物（如来那度胺、伊布替尼等）是近年来的研究热点。虽然Ⅱ 期研究令人鼓舞, 但在2019年国际恶性淋巴瘤会议（International Conference on Malignant Lymphoma, ICML）上报道的Ⅲ 期随机研究多为阴性结果（如ROBUST研究、PHOENIX研究）。ROBUST研究是一项随机、双盲、国际多中心、Ⅲ 期研究 （NCT02285062）, 是第一个在初治的CD20阳性活化B细胞（Active B Cell, ABC）-DLBCL患者中比较来那度胺/R-CHOP（R2-CHOP）与安慰剂/R-CHOP疗效的全球性研究, 虽然在Ⅲ /Ⅳ 期和IPI≥ 3分患者中观察到R2-CHOP在PFS上的获益趋势, 但两组并未达到主要研究终点PFS[9]。PHOENIX Ⅲ 期研究是比较伊布替尼联合R-CHOP与R-CHOP治疗初治non-GCB组DLBCL患者的无事件生存期（event-free survival, EFS）、PFS、OS及安全性, 很遗憾的是伊布替尼联合R-CHOP并没有提高EFS, 对于60岁以上的患者, 此方案不仅增加了毒性, 而且预后更差[10]。2019年ASH会议报道了PHOENIX研究亚组分析的结果[11], 对于双表达的non-DLBCL患者, 伊布替尼+R-CHOP方案可带来EFS的获益, OS有获益的趋势; 对于60岁以下的患者, 可同时带来EFS和OS的获益[11]。对于高危的患者, 我们寄希望于R-CHOP+X可以改善这类患者不良的预后, 虽然目前的Ⅲ 期研究出现阴性结果, 期待未来的精准分层以指导更精准的治疗。

老年DLBCL患者的金标准仍是利妥昔单抗联合减量的CHOP（R-miniCHOP）方案。 SENIOR研究是针对≥ 80岁初诊DLBCL患者的首个前瞻性Ⅲ 期研究, 旨在分析来那度胺联合R-miniCHOP能否提高这部分患者的疗效及生存期。研究结果提示:对于初治的80岁以上的DLBCL患者, 在R-miniCHOP方案的基础上增加来那度胺并不能改善患者的生存获益, 反而会导致不良事件的增加[12]。

多种新型靶向药物之间的协同作用改善了DLBCL的疗效。一项来自于MD Anderson癌症中心的由研究者主导、单臂、单中心临床试验（Smart Start研究）, 利妥昔单抗+来那度胺+伊布替尼（RLI）联合CHOP方案治疗初治non-GCB DLBCL, 所有患者均给予2周期RLI方案作为初始治疗, 2周期后ORR为86%, CR率达到36%; 随后再接受6个疗程标准化疗, ORR可达100%, CR率达95%。今年ASH报道了更新随访的结果, 当中位随访16个月时, 1年PFS率达到92.5%, OS为96.5%[13]。虽然RLI方案在non-GCB DLBCL中显示出良好的疗效, 但远期疗效及毒性需要进一步长期随访。

约40%的DLBCL患者出现复发或者难治, 预后差, 1年OS率仅为28%, 2年OS率为20%, 对于不适合造血干细胞移植的患者, 预后更差[14]。研究者更应该关注这类复发难治患者。PCYC-1123研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ b/Ⅱ 期研究（NCT02077166）, 旨在评估利妥昔单抗、来那度胺、伊布替尼治疗不适合造血干细胞移植的复发/难治性DLBCL的疗效。2019年ASH报道了这一研究结果, 总体人群的研究的中位时间为20个月, 中位起效时间为3个月（1~4个月）, 在85例可评估患者中, ORR为47%, CR率为31%, 获得CR的患者持续CR可达27个月, 中位缓解持续时间尚未达到, 中位PFS和OS分别为5个月（95%CI 3~6个月）和14个月（95%CI 10个月~未达到）, 18个月的PFS率和OS率分别为32%（95%CI 22%~42%）和45%（95%CI 34%~56%）; 3级以上不良事件发生率为92%（n=82）, 最常见的不良事件为腹泻（53%）, 12例（13%）患者因不良事件死亡, 其中7例为肿瘤进展, 3例为重症肺炎, 1例为脓毒症, 1例为心脏骤停[15]。新型靶向药物联合治疗改善了复发/难治性DLBCL患者的预后, 随着二代测序（next-generation sequencing, NGS）的应用及基础研究的深入, 寻找相应的分子标志物, 以进一步确定从新型靶向药物获益的人群, 从而实现精准化治疗, 以期进一步提高临床治疗疗效。

Polatuzumab Vedotin（Pola）是一种抗CD79b抗体偶联药物。Pola联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗复发难治且不适合移植的DLBCL的Ⅰ b/Ⅱ 期临床研究结果提示:中位随访22.3个月时, 对比BR组, Pola联合BR组有着更高的CR率（40.0% vs. 17.5%, P=0.026）、PFS（9.5个月vs. 3.7个月, P< 0.001）及OS（12.4个月 vs. 4.7个月, P=0.002）, 死亡风险降低58%[16]。Pola联合BR获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）重点药品快速审评程序和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）的突破性疗法认证, 并且FDA今年获批了Pola联合BR治疗复发难治DLBCL的适应症, 为复发难治患者提供了重要的治疗选择。

2.2 套细胞淋巴瘤

美罗华时代套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）治疗的基石是免疫化疗, 大剂量的阿糖胞苷和ASCT, 尽管相较前美罗华时代MCL患者的生存期明显延长, 但是很多患者不可避免出现复发。因MCL发病的中位年龄超过60岁, 很多患者无法耐受上述治疗方案, 预后欠佳。

以BTK抑制剂为核心的新方案组合正在挑战传统的治疗模式。由美国MD Anderson癌症中心王鲁华教授发起的Window-1研究[17], 即伊布替尼+利妥昔单抗（IR, 最多12疗程）联合短疗程（4个疗程）利妥昔单抗 + 超分割环磷酰胺 + 长春新碱 + 多柔比星 + 泼尼松/甲氨蝶呤（R-Hyper CVAD/MTX）治疗年轻（年龄 ≤ 65 岁）初治的MCL患者, 观察疗效及安全性, 总体ORR为100%（94%CR和6%PR）, 流式评估的骨髓微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）阴性率高达91％。3年PFS率和OS率分别为85%和97%。IR诱导治疗部分出现的3/4 级毒性反应中, 4%为骨髓抑制、8%为疲劳、肌痛和皮疹、4%为粘膜炎。没有患者出现 3/4 级房颤或出血。对于年轻患者, IR联合治疗的无化疗诱导模式, 具有良好疗效, 未来有望改变MCL 患者的治疗模式。

今年ASH上来自美国MD Anderson癌症中心的Jain P.汇报了IR治疗老年（≥ 65岁）初治MCL的单中心Ⅱ 期试验[18], 共入组了50例患者, 中位随访28个月, 最佳ORR为98%, 最佳CR率为60%, 最佳PR率为38%, 流式评估的骨髓MRD阴性率高达81%, 中位PFS及OS均未达到。19例（39%）患者因各种原因停止治疗, 26例因各种原因减少用药剂量。最常见的 3/4 级毒性反应为肌痛（14%）、疲劳（14%）、气短（10%）、中性粒细胞减少（8%）和新发心房颤动（8%）。对于老年初治MCL 患者, IR是一种有效的治疗方案。对于基线时存在心律失常或既往存在心脏基础病的患者, 在接受IR治疗时应谨慎给药。

BTK抑制剂后复发的患者预后更差, 中位OS仅有5.8个月。今年2月《Haematologica》上发表的一篇文章回顾性分析了20例BTK抑制剂治疗后复发进展的患者应用Bcl-2抑制剂Venetoclax的疗效, ORR为53%, CR率为18%, PR率为35%, Venetoclax起效的中位时间为48天（14~204天）, 中位缓解持续时间为8.1 个月（95%CI 2.8~9.8个月）, 中位PFS仅为3.2个月, 中位OS为9.4个月[19]。

2.3 滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）属于惰性淋巴瘤, 发病中位年龄大于60岁, 有着不可治愈、反复复发的特点, 因此探索一种有效、安全的一线治疗方案显得尤为重要。

2019年ASH会议报道了二代CD20单抗Obinutuzumab联合Lenalidomide治疗初治高肿瘤负荷FL患者的疗效[20]。共纳入90例患者, 最好ORR为96% （86/90）, CR率为94% （85/90）。中位随访25个月, 2年PFS率为96%。最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少症, 发生率17%（3级7%, 4级10%）, 皮疹12%, 疲乏7%, 腹泻3%。虽然其疗效及安全性需要更多研究进一步评估, 但这一研究的结果提示FL已经进入了无化疗时代。

Ⅲ 期临床试验AUGMENT纳入358例复发难治的惰性淋巴瘤（82%为滤泡性淋巴瘤, 18%为边缘区淋巴瘤）, 在总体人群中, 来那度胺+利妥昔单抗（R2）组的ORR及CR率分别为78%和34%, 而利妥昔单抗组分别为53%和18%; R2组的中位为39.4个月, 而利妥昔单抗组只有14.1个月; 两组中位缓解持续时间分别为36.6个月和21.7个月。亚组的分析发现, 在FL中, R2组和利妥昔单抗组2年OS率分别为95%和86%, 该联合治疗使疾病进展或死亡风险降低了54％。这项研究结果于2019年5月发表在《J Clin Oncol》发表上[21]。2019年ASH也报道了AUGMENT研究中年龄≥ 70 岁患者的亚组分析结果, 当中位随访28.3个月时, R2组与利妥昔单抗组的ORR分别为81%和26%, R2组的中位PFS提高了10.6个月（24.9个月vs. 14.3个月）[22], 对于高龄患者, R2方案是一种有效的选择。

2.4 外周T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma, PTCL）是一组罕见的存在异质性的侵袭性淋巴瘤, 占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%, 其经典的一线治疗方案仍是以蒽环类为主的CHOP或CHOP类的方案, 预后取决于组织亚型, 但多数患者出现复发或难治, 预后差, 5年PFS率为20%~30%, 5年OS率为30%~40%, 总体生存期短, 迫切需要新的治疗模式来改变PTCL的预后。

ECHELON-2是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ 期研究[23], 该研究旨在比较维布妥昔单抗+环磷酰胺+表柔比星+泼尼松（A+CHP）方案与CHOP用于治疗初治CD30阳性PTCL患者的疗效和安全性。CD30阳性定义为免疫组化检测≥ 10%的肿瘤细胞表达CD30。共纳入452例患者, 其中间变性大细胞淋巴瘤占70%（n=316）。CHOP组与A+CHP组的ORR分别为72% 和83%（P=0.003）, CR率分别为56% 和68%（P=0.007）。中位随访35.2个月, CHOP与A+CHP组的中位PFS分别是20.8个月和48.2个月（P=0.011）, 两组的不良事件发生率和严重程度均相似。这项研究结果表明, BV联合CHP方案实现了CD30阳性PTCL治疗的重大突破。这一方案已经获得FDA批准成为治疗CD30阳性的PTCL患者的一线疗法。

PTCL患者一旦出现复发或难治, 二线挽救治疗疗效不佳, 预后差, 总生存期6~10个月。因此, 对于PTCL仍需要新的有效疗法。PTCL的肿瘤细胞过表达PD-L1, 阻断PD-1/PD-L1通路可能产生临床获益。2019年ASH报道了一项研究者发起的Nivo单药治疗复发/难治性PTCL 的Ⅱ 期前瞻性研究的中期研究结果[24], 结果显示:纳入12例患者, 一半患者先前接受过一次ASCT。ORR 为 33%（4/12）（95%CI 12.3%~63.7%）, 1例ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤和1例血管免疫母T细胞淋巴瘤分别获得CR, 中位缓解持续时间为3.6个月（95%CI 1.9~6.9个月）, 中位无进展生存期为1.9个月（95%CI 1.5~8.7个月）, 中位总生存期为7.9个月（95%CI 3.4~10.8个月）。4个患者出现肿瘤超进展（定义为在 1 个治疗周期内急剧进展）, 1例患者因胰腺炎停止治疗, 余11例患者均因肿瘤进展而停止治疗, 目前已终止研究。这项研究表明, 在复发/难治性T细胞淋巴瘤中, PD-1抑制剂单药治疗疗效不佳, 未来在PTCL中使用免疫检查点抑制剂应十分慎重。

在分子生物学上T细胞淋巴瘤主要表现为表观遗传学的改变, 包括去甲基化和去乙酰化, 阻断癌细胞的去甲基化和去乙酰化可能抑制肿瘤生成的关键信号通路从而达到杀死或抑制肿瘤的目的。虽然目前FDA批准罗米地辛（Romidepsin）、贝利司他（Belinostat）、伏立诺他（Vorinostat）、西达本胺（Chidamide）用于治疗复发难治PTCL, 但有效率和CR率低。单药维本妥昔单抗治疗复发/难治性PTCL的ORR为69%, 特别是间变性大细胞淋巴瘤可达86%, 但维持时间短。联合治疗是否可以改善这类患者的预后?哥伦比亚大学医学部的O'Connor教授团队关于罗米地辛联合5-阿扎胞苷治疗复发难治淋巴瘤的研究成果于2019年发表在《Blood》上[25], 在11例复发难治的T细胞淋巴瘤中, ORR为73%（8/11）, 其中CR率为55%（6/11）, PR率为18%（2/11）, 而在非T细胞淋巴瘤中, ORR和CR率仅分别为10%和5%; 毒性均可耐受。这项研究进一步说明表观遗传调控剂联合应用可有效治疗复发难治T细胞淋巴瘤。

NK/T细胞淋巴瘤在我国的发病率明显高于西方国家, 晚期患者生存差。目前含左旋门冬酰胺酶的化疗方案成为治疗NK/T细胞淋巴瘤的主流方案, 如培门冬酶 + 吉西他滨 + 奥沙利铂（P-GEMOX）, 甲氨蝶呤+异环磷酰胺 + 地塞米松 + 左旋培门冬酶 + 依托泊苷（SMILE）等。2019年ASH张明智教授团队报道了顺铂 + 地塞米松 + 吉西他滨 + 培门冬酶（DDGP）在晚期结外NK/T细胞淋巴瘤中的研究结果[26], DDGP组3年PFS率和5年OS率高于SMILE组（3年PFS率为56.6% vs. 41.8%, P=0.004; 5年OS为74.3% vs. 51.7%, P=0.02）。DDGP组的ORR高于SMILE组（90.0% vs. 60.0%, P=0.002）, 但两组间的CR率没有差异。DDGP方案的耐受性和安全性更好。P-GEMOX方案高效低毒, DDGP与P-GEMOX相比, 何者疗效更优、毒性更少, 目前尚无相关数据。

复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤预后差, 总生存期不超过1年, 缺乏有效治疗手段。2019年ASH报道了PD-L1单抗CS1001单药治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤疗效及安全性的Ⅱ 期临床研究[27], ORR为44%（11/25）, CR率为36%（9/25）, 但由于病例数较少, 随访时间短, 期待进一步随访后的结果。

3 免疫治疗

近几年, CAR-T疗法已然成为当前研究的热点。在复发/难治性DLBCL中最受关注的是CD19靶点。ZUMA-1研究是一项单臂、多中心、Ⅰ ~Ⅱ 期试验[28], 旨在分析CD19 CAR-T（Axicabtagene ciloleucel）治疗复发/难治性DLBCL的疗效及安全性, 其随访2年的结果于2019年1月发表在 《Lancet Oncol》上。中位随访27.1个月（25.7~28.8个月）时, 总体人群的ORR为83%（84/101）, CR率为58%（59/101）, 中位缓解持续时间为11.1个月, 中位PFS为5.9个月（95%CI 3.3~15.0个月）, 中位OS尚未达到。48%的患者出现不同级别不良事件, 3级及以上的细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）的发生率为11%（12/108）, 3级及以上的神经毒性发生率为32%（35/108）。这项研究表明CD19 CAR-T（Axicabtagene ciloleucel）在复发难治DLBCL有效率高, 持续时间久, 长期安全性可控。

靶向CD19的 Tisagenlecleucel是全球首个获得批准的CAR-T 疗法, 用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞性急性淋巴细胞白血病。2019年, 《N Engl J Med》报道了一项Tisagenlecleucel治疗复发/难治性DLBCL的国际多中心、Ⅱ 期临床研究结果[29], 从CAR-T输注至截止数据分析的中位时间为14个月, 最佳ORR为52%, CR率为40%, PR率为12%, 1年无复发生存率（relapse-free survival, RFS）为65%, 3/4级CRS发生率为22%, 神经毒性发生率为12%, 有32%的患者全血细胞减少超过28天, 20%发生感染, 发热性中性粒细胞减少约14%, 未出现CRS及脑水肿相关的死亡。CAR-T疗法有效率高, 毒性可耐受, 为复发难治DLBCL带来新的曙光。

除了DLBCL, 目前在复发/难治性的MCL中也进行了CAR-T的研究。来自美国MD Anderson癌症中心的王鲁华教授在2019年ASH上报道了ZUMA2的研究结果[30], 该研究旨在评估CD19 CAR-T治疗疗法KTE在治疗既往接受过1~5线治疗（包括BTK抑制剂）的复发/难治性MCL的作用。28例患者接受了KTE-X19治疗, 随访超过1年, 研究者评估的ORR为86%, CR率为57%。3/4级CRS发生率为18%, 3/4级神经毒性发生率为46%, 无5级CRS或神经毒性发生。

提高复发/难治性淋巴瘤患者的远期疗效一直是研究者们的期望和努力的方向。将ASCT联合CAR-T细胞疗法治疗淋巴瘤更具临床意义, 值得深入研究。今年Sauter CS等在《Blood》上发表了一项Ⅰ 期研究结果[31], 该研究纳入15例复发难治的对挽救治疗敏感且FDG-PET阳性或骨髓受累的DLBCL, 所有患者在干细胞回输完毕后的2~3 天输注19~28z CD19 CAR-T细胞, 2年PFS率为30%, 67%（10/15）的患者出现了CAR-T相关且可逆的神经毒性和CRS。

2019年另一个比较重磅的突破是双特异性抗体疗法治疗复发难治的恶性淋巴瘤。2019年ASH罗氏（Roche）公布了CD20/CD3双特异性抗体的最新临床试验结果。Mosunetuzumab和CD20-TCB均为CD20/CD3双特异性抗体, 通过选择性地靶向B细胞表面抗原CD20, 同时特异性地结合T细胞表面抗原CD3从而激活T细胞, 进而杀伤肿瘤细胞。 Mosunetuzumab在惰性NHL患者中的ORR为62.7%（42/67）, CR率为43.3%（29/67）, 82.8%（24/29）的患者在初始治疗后26个月仍处于缓解中; 在侵袭性NHL的ORR和CR率分别为37.1%（46/124）和19.4%（24/124）, 70.8%（17/24）的患者在治疗结束16个月后仍处于完全缓解状态。CD20-TCB联合Gazyva/Gazyvaro（Obinutuzumab, 二代CD20单抗）治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的ORR为54%（15/28）, CR率为46%（13/28）; 在FL患者中, ORR和CR为66.7%（4/6）; 在侵袭性NHL患者中, ORR为50.0%（11/22）, CR率为40.9%（9/22）。双特异性抗体疗法将为更多复发/难治性B细胞淋巴瘤患者带来生存获益。

虽然在复发/难治性淋巴瘤中CAR-T细胞治疗是极具前景的治疗手段, 但并非所有的患者均有机会接受CAR-T治疗, 有的患者病情进展快, 即使接受桥接治疗也不能改善这部分患者的生存。此外, 有些患者在CAR-T细胞治疗后仍会复发。因此, 如何克服CAR-T细胞治疗的耐药性?采取何种策略治疗CAR-T后复发的患者?均是目前复发难治性淋巴瘤亟待解决的问题和面临的挑战。期待未来的技术可以攻破这些难题。

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