由于起病隐匿, 大多数肝癌患者发病时已是中晚期, 失去了根治性治疗的机会。对于无法接受根治性治疗的中期肝癌患者肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization, TACE）是标准的治疗手段^{[3, 4, 5]}。而对于合并血管侵犯或肝外转移的晚期肝癌患者, 分子靶向药物如索拉非尼（Sorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）则是一线治疗方案^{[3, 5]}。日本一项前瞻性、随机、多中心的研究（TACTICS研究）比较了TACE联合索拉非尼（n=80）与单纯TACE（n=76）治疗不可切除且无血管侵犯及肝外转移的HCC患者的有效性和安全性^[6]。其结果显示TACE联合索拉非尼组的中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS）明显长于单纯TACE治疗组（25.2个月vs. 13.5个月; P=0.006）。但由于仅73.6%的患者可获得总生存期（overall survival, OS）结果, 因此未有最终OS数据。TACE联合索拉非尼组与单纯TACE组的第1年总生存率分别为96.2%和82.7%, 第2年总生存率分别为77.2%和64.6%。未见预期以外的毒性。该研究证实了对于不可手术的中期肝癌患者, TACE联合索拉非尼疗效优于单纯TACE。未来TACE联合靶向治疗可能成为不可切除的肝癌的标准治疗模式, 期待未来TACE联合仑伐替尼等其他系统治疗的研究成果。

符合米兰标准（单发肿瘤且小于5 cm; 2个或3个肿瘤, 均小于3 cm; 不伴有血管侵犯及远处转移）的肝癌患者, 肝移植是第一选择^[7]。但限于供体不足、费用高昂等问题, 能够接受肝移植的患者相对较少, 因此亟需寻找替代治疗方案。TACE作为降低肿瘤负荷的手段疗效确切, 众多研究结果显示, 经过TACE治疗降期至米兰标准内的患者再行肝移植, 疗效不亚于原符合米兰标准的患者^[8]。消融治疗具有安全、微创、费用较低等优点, 得到越来越广泛的应用。符合米兰标准的肝癌, 消融可取得良好的疗效, 而超过米兰标准后消融治疗的失败率明显增加^{[9, 10]}。降期后行消融治疗的疗效既往尚未见报道。Shi等的回顾性研究结果显示^[11], 对于原先不符合米兰标准的患者先进行TACE治疗降期至符合米兰标准, 再行消融治疗（n=72）, 其无疾病生存时间（disease free survival, DFS）和OS均与原先符合米兰标准的患者（n=357）无显著差异。该研究为原本只能接受姑息性治疗的患者提供了治愈的机会。哈佛大学医学院的Peter Mueller教授和亚利桑那大学医学院的Eric van Sonnenberg教授在为该研究撰写的评论文章中认为^[12], Shi等的研究为潜在可能治愈的肝癌患者提供了重要的循证医学证据, 其结果为降期后的肝癌提供了新的治疗思路, 后续研究可围绕使用何种手段降期以及降期后的治疗选择来进行。

对于合并门静脉癌栓的肝癌患者, 治疗是个难题, 既往有回顾性的研究报道, 晚期肝癌患者使用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案肝动脉灌注化疗疗效优于单纯索拉非尼治疗^[13]。但二者联合治疗疗效尚未见报道。He等的前瞻性、随机、多中心临床研究纳入了249例合并门静脉癌栓、肝功能Child-Pugh A级、ECOG体力状态评分0~2分, 既往未接受过针对肝癌治疗的晚期患者。其研究结果显示^[14], 以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案肝动脉灌注化疗联合索拉非尼治疗无论是OS或PFS均显著优于单纯索拉非尼（OS:13.37个月vs. 7.13个月, P< 0.001; PFS:7.03个月vs. 2.6个月, P< 0.001）。同时, 联合治疗组有14例患者的肝内病灶达到改良实体瘤疗效评估标准（modified response evaluation criteria in solid tumor, mRECIST）的完全缓解（complete response, CR）。对于合并门静脉癌栓的晚期肝癌患者, 肝动脉灌注化疗联合索拉非尼靶向治疗今后可能会成为标准治疗。该研究也提示晚期肝癌患者不应只局限于系统治疗, 合适的局部治疗可以延长患者的生存时间。如何优化动脉灌注化疗方案、联合何种系统治疗, 将是以后需要解决的问题。

免疫治疗进展如火如荼, 近年来, 多项HCC免疫治疗临床研究相继公布了研究结果。免疫治疗首先在肝癌的二线治疗中取得突破, 最早开展的代表性研究CheckMate 040、KEYNOTE-224证实免疫治疗在二线治疗优于安慰剂^{[15, 16]}, 为晚期肝癌的药物治疗迎来了希望。因此, 基于CheckMate 040、KEYNOTE-224研究的阳性结果, 免疫治疗已于2017年首次在美国获批肝癌二线治疗适应证。但在一线治疗方面, 结果则不尽人意。2019年ESMO的年会上晚期肝癌一线单药免疫治疗CheckMate 459研究公布了其研究结果^[17]。该研究是一项纳入了743例患者的随机、多中心Ⅲ 期临床研究, 头对头比较了纳武利尤单抗（Nivolumab）和索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。研究结果显示, 二者的OS并无显著性差异（16.4个月vs. 14.7个月, P=0.075 2）。而在二线治疗方面, 2019年ASCO年会揭晓的KEYNOTE-240研究也以失败告终^[18], 该研究纳入413名一线治疗失败后的肝癌患者, 结果显示帕博利珠单抗（Keytruda）对比安慰剂治疗无论是OS或PFS均有延长, 差异达到统计学的显著性差异（OS:13.9个月vs. 10.6个月, P=0.023 8; PFS:3.0个月vs. 2.8个月, P=0.002 2）, 但是由于研究设计时要求的目标过于严格, 两项大规模的随机对照临床研究尽管提示免疫治疗相较于索拉非尼治疗能带来生存获益, 但最终均未获得阳性研究结果, 证明单药免疫治疗目前在治疗晚期肝癌方面可能很难达到理想的疗效。

在联合治疗方面, 2019年ESMO-Asia年会上, 阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的前瞻性、随机、全球多中心、Ⅲ 期临床研究（IMbrave150研究）公布了结果^[19]。在OS方面, 联合治疗组（n=336）的中位OS仍未达到, 索拉非尼组（n=165）中位OS为13.2个月, 二者有统计学意义, P=0.000 6。在PFS方面, 联合治疗组为6.8个月, 而索拉非尼组为4.3个月, 二者同样有统计学意义, P< 0.000 1。值得注意的是, 联合治疗组在RECIST 1.1标准下的客观缓解率（objective response rate, ORR）达到27%, CR的患者达到6%。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗是十余年以来第一个被证实优于索拉非尼的一线治疗方案, 有望改写治疗指南作为晚期肝癌的一线标准治疗。与此同时, 仑伐替尼联合帕博利珠单抗^[20]、卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼^[21]等方案亦显示出一定的前景, 有待最终研究结果的公布。

对于早期的肝癌患者, 外科切除及消融等根治性手段疗效确切, 但是术后复发率高的问题仍未得到很好的解决, 术后辅助治疗的选择尚有待设计更多高级别临床研究去验证。对于中期未能接受根治性治疗的肝癌患者, 如何尽可能通过降期或转化使患者能接受根治性治疗是延长其生存时间的关键。而需要接受系统治疗的晚期患者, 尽管新型分子靶向药物及免疫治疗药物发展迅速, 但不同肝癌患者的肿瘤异质性明显, 从目前的研究结果来看, 单药系统治疗往往疗效难以让人满意。因此合理联合不同手段治疗十分关键, 有必要设计更多高质量的临床研究优化联合用药方案。在应用这些治疗的同时, 尚需要探索更多的疗效预测指标, 尽可能选择能最大获益的目标人群。