Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with Osimertinib in untreated, EGFR-mutanted advanced NSCLC[J]. N Engl J Med, 2020, 382（1）:41-50.

1b。

伴随表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变, 例如19号外显子缺失（Ex19 del）或21号外显子L858R点突变（Ex21 L858R）的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）敏感, 指南建议使用EGFR-TKI治疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）临床实践指南优先推荐奥希替尼作为此类患者的一线治疗方案。

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI, 治疗靶点覆盖EGFR敏感突变和T790M耐药突变, 同时可有效治疗中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移。

FLAURA研究是一项双盲、Ⅲ 期临床研究, 入组未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者, 比较奥希替尼和另外两种EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）的有效性和安全性。

初始数据显示奥希替尼治疗组的无进展生存期（progression-free survival, PFS）显著长于对照组, 且严重不良事件发生率较低。但总生存（overall survival, OS）尚未报道。

评估对比标准一线EGFR-TKI（厄洛替尼/吉非替尼）方案, 奥希替尼治疗EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 能否带来更优的生存获益。

• 研究条件:全球29个国家132个研究机构556例患者参与的FLAURA研究（NCT02296125）。

• 研究方法:多中心、双盲、随机对照、Ⅲ 期临床研究。

• 研究时间:2014年12月至2016年3月。

• 研究对象:局部晚期或转移性EGFR敏感突变（Ex19 del或Ex21 L858R突变）NSCLC初治患者, 纳入标准:≥ 18岁（日本人群≥ 20岁）; PS=0~1分; EGFR Ex19 del/Ex21 L858R; 既往未接受全身抗肿瘤治疗; 包括症状稳定的CNS转移患者。

• 干预措施:随机接受奥希替尼或EGFR-TKI标准治疗方案（厄洛替尼/吉非替尼）, 具体流程见图1。根据RECIST 1.1标准, 每6周评估疗效, 直至疾病进展。EGFR-TKI标准治疗组患者进展后确认存在T790M, 可接受奥希替尼治疗。

图1

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	图1 FLAURA研究流程图

• 评价指标:OS为次要终点指标。

从2014年12月到2016年3月, 共556例患者随机分配接受奥希替尼（n=279）或对照组标准EGFR-TKI（n=277）治疗。数据截止时, 奥希替尼组和对照组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月[风险比（hazard ratio, HR）=0.80, P=0.046]。奥希替尼组1年、2年、3年OS率及继续接受治疗的患者均高于对照组, 研究的主要疗效结局见表1。

表1

表1

表1 FLAURA研究的主要疗效结局

表1 FLAURA研究的主要疗效结局

在毒副反应方面, 奥希替尼组3级及以上不良事件发生率为42%, 低于对照组47%, 安全性结局见表2。

表2

表2

表2 FLAURA研究的主要毒副反应（3级及以上）

表2 FLAURA研究的主要毒副反应（3级及以上）

在EGFR 敏感突变的晚期NSCLC患者中, 对比标准EGFR-TKI方案, 一线使用奥希替尼可获得更长的OS。尽管奥希替尼组接受治疗时间更长, 但安全性与对照组类似。

EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗选用EGFR-TKI明显优于化疗。随着EGFR-TKI药物的研发, 第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）和第三代（奥希替尼）EGFR-TKI药物都相继进入临床。对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC的一线治疗, 奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼均获得NCCN指南的1类推荐。但在临床实践中, 一线治疗如何选择, 仍然是临床医生最为关注和争论最为激烈的问题。究竟是采用序贯治疗的模式, 即一代或二代先行, 耐药后若T790M阳性换三代奥希替尼二线治疗; 还是直接三代奥希替尼用于一线更能让患者获益呢?

为了明确这个问题, 一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ 期临床研究— — FLAURA 研究对比了一线应用奥希替尼与第一代EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）治疗 EGFR 突变阳性、既往未治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效。2018年1月《N Engl J Med》发布了主要研究终点PFS的结果^[1]。研究共纳入556例未经治疗的局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC患者, 标准治疗组与奥希替尼组的中位药物暴露时间分别为11.5个月和16.2个月。相较于标准治疗组10.2个月的PFS, 奥希替尼组的PFS达到18.9个月, 疾病进展风险降低54%; 在安全性方面, 即使奥希替尼组的中位药物暴露时间比标准治疗组长4.7个月, 但奥希替尼较标准治疗安全性更佳, 3级及3级以上不良事件（adverse event, AE）的发生率比标准治疗组低10.6%。FLAURA研究的PFS数据公布之后, 越来越多的临床医生推荐将奥希替尼作为一线治疗方案, NCCN指南也将奥希替尼作为一线治疗的优选推荐, 中国亦于2019年8月批准了奥希替尼一线治疗的适应证。但是, 奥希替尼一线治疗的PFS获益是否可以转变成OS的获益, 也成为大家关注的焦点。

近2年后, 2019年11月《N Engl J Med》发布了FLAURA 研究的次要研究终点OS结果。

奥希替尼组的中位OS为38.6个月, 显著高于标准治疗组（31.8个月）。在用药3年后, 奥希替尼组中28%（79名）的患者仍继续接受试验方案治疗, 明显高于标准治疗组的9%（26名）。奥希替尼组3级及以上AE的发生率为42%, 比标准治疗组的47%更低。该研究证实奥希替尼成为针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者PFS和OS均获益且具有显著性差异的药物, 也是首个单药一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的OS超过3年的药物！

其实, FLAURA研究中有一个非常大胆也是迫于伦理的设计, 就是容许标准治疗组患者在疾病进展后出现T790M突变的情况下, 交叉应用奥希替尼治疗。这样的研究设计极有可能缩小或掩盖两组间的差异而难以取得OS的阳性结果。但是, 令人欣喜地看到, 即使标准治疗组交叉到奥希替尼组的人数占对照组所有发生进展人数的47%, 占标准治疗组全部有效入组人数的31%, 在如此之高的交叉比例情况下标准治疗组的中位OS虽达到非常不错的31.8个月, 但一线应用奥希替尼的患者OS依然具有显著的优势。一线选用奥希替尼能使患者获得更长的一线治疗时间和TKI治疗持续时间^[2]。因此, 这无疑更加肯定了奥希替尼作为一线治疗优选方案的地位。同时, 奥希替尼更低的毒副反应及更好的脑转移控制作用, 也是奥希替尼一线应用不可忽略的理由。

欣喜之余, 亦需冷静地看到奥希替尼组38.6个月的中位OS并没有我们预想中的那么长; 奥希替尼组和标准治疗组一样, 在疾病进展后也有约30%的患者没能接受第一次后续治疗; 在第二次后续治疗的选择上接受各种治疗的比例和标准治疗组也相似, 并没有显著的差别和优势。因此, 可以说, 能从奥希替尼一线治疗中获益的患者比例明显高于标准治疗组是FLAURA研究取得阳性结果的主要原因。考虑本研究是以L858R和19Del来做了分层随机的, 因此并不存在两种突变类型患者对EGFR-TKI反应的差异和组间的不平衡, 而是奥希替尼相较于吉非替尼和厄洛替尼的确能让更大比例的患者长期生存。因此, 如何在一线就筛选出不能从一代TKI中长期获益却能从奥希替尼治疗中长期获益的人群是今后我们更需要思考的问题！

尽管从既往研究我们知道, L858R和19Del对EGFR-TKI有不同的治疗反应, 19Del的患者治疗效果更好。但令人惊奇的发现, FLAURA研究从亚组分析来看, 19Del的患者一线使用奥希替尼相较于标准治疗降低了死亡风险32%; 而L858R亚组的风险比值接近1, 这或许提示对L858R突变的患者在一线选用奥希替尼单药治疗并不能带来生存获益。当然, 亚组分析需要谨慎解读, 但对这一突变类型的患者的一线治疗也需要慎重考虑。有荟萃分析提示, 一代TKI联合化疗比奥希替尼更能让此类患者获益^[3]。但奥希替尼联合化疗是否优于一代TKI联合化疗还需要我们进一步的探索。

另一个让人意外的结果是种族亚组分析。亚裔人群生存曲线在36个月以前的随访阶段里, 奥希替尼组和标准治疗组存在组间差异趋势, 与总体人群一样从第1次评估开始生存曲线就明显分开; 但在36个月两条曲线交叉导致两组无差异; 而非亚裔人群生存曲线从第9个月才分开, 但两组差异随时间推移愈发明显。这似乎提示非亚裔人群相较于亚裔人群更能从一线应用奥希替尼中取得生存获益。而AURA3研究中, 亚裔人群从奥希替尼二线应用的获益是明显优于非亚裔人群的^[4]。在两个相似RCT的相同亚组, 奥希替尼却在一线和二线治疗中显示出相反的结果。这是研究的偶然现象还是统计分析的问题, 抑或真的存在某种因素在奥希替尼应用的不同治疗阶段对不同的种族人群产生了差异性的影响, 我们目前尚不得而知。因为FLAURA研究中入组的中国人群仅有17例, 就目前来说我们还不能依据现有的结果对中国人群的奥希替尼应用策略产生影响。但是FLAURA研究中奥希替尼在亚裔人群的PFS和OS分别为16.5个月^[5]和37.1个月^[6], 而日本人群中奥希替尼的PFS为19.1个月^[7], OS为39.3个月^[6], 似乎非日本的亚裔人群疗效最差。对这个问题的解释, 我们一方面期待FLAURA扩展研究中国人群数据的公布, 另一方面值得分析非日本亚裔人群的特点和可能影响因素。

综上所述, 奥希替尼是EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗的优选方案, 但对部分特定人群如L858R突变的患者和非日本亚裔人群, 一线选择奥希替尼治疗相较于第一代TKI的优势似乎并不明显, 期待更多的研究给予明确的答案。随着奥希替尼耐药机制及克服耐药对策的进一步研究和明确, 奥希替尼一线应用必将为患者带来更大的获益。