引用本文
高欣, 周清, 吴一龙. 2019年肺癌临床研究新进展. 循证医学, 2020,20(1): 6-13.
GAO Xin, ZHOU Qing, WU Yi-long. 2019 Research Advances in Lung Cancer. Journal of Evidence-Based Medicine,2020,20(1): 6-13.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2020.01.002
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2019年肺癌临床研究新进展
高欣1, 周清2, 吴一龙2
1. 南方医科大学第二临床医学院, 广州 510515
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080
通讯作者: 吴一龙,Tel:020-83827812; E-mail:syylwu@live.cn
作者简介:

高欣（1994-）,女, 广州人,硕士研究生,主要研究方向为肺癌多学科综合治疗。

基金项目:国家自然科学基金资助项目（81871891）
关键词: 肺癌; 研究进展; 临床试验
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期: 2020-01-21
2019 Research Advances in Lung Cancer
GAO Xin1, ZHOU Qing2, WU Yi-long2
1. The Second School of Clinical Medicine, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China
2. Cancer Center, Guangdong Provincial People's Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou 510080, China
Key words: lung cancer; research advance; clinical trial

[编者按] 肿瘤领域的专业人员一直在不断地寻找更新、更好、更合理的诊治方法, 以改善肿瘤患者的预后和生活质量。近年来, 肿瘤的治疗取得了很大的进步, 得益于多年来多学科的团队协作和一些重要的研究结果。为了进一步推动肿瘤的临床研究, 促进学术交流, 本刊组织广东省人民医院肿瘤中心肺癌、乳腺癌、血液肿瘤、胃肠肿瘤、淋巴瘤和肝癌的学科带头人, 总结各自学科2019年临床肿瘤研究最有影响力、能改变临床实践的研究成果, 刊于本刊的“ 临床肿瘤研究进展” 栏目中, 希望这些文章的刊出能让更多的肿瘤临床医生和患者受益, 敬请关注。

2019年, 不断传来新药获批上市的消息, 很多标准治疗方案被新的治疗模式取代, 新数据、新突破、新进展强烈地冲击着我们的感觉器官, 在此, 我们从靶向治疗、免疫治疗、脑转移治疗、生物标志物研究和新药物新靶点五个方面对2019年肺癌领域的重大研究进展做一综述。

1 靶向治疗
1.1 FLAURA与AURA3的总生存期重磅发布

2019年EGFR一线治疗最重磅的FLAURA研究在欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）上公布了总生存期（overall survival, OS）结果。该研究共入组556例EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者, 一线1:1比例随机分配至奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组, 其中279例接受奥希替尼治疗, 277例接受吉非替尼或厄洛替尼治疗。结果显示奥希替尼一线治疗的OS显著优于一代EGFR TKI, 中位OS分别为38.6个月和31.8个月[风险比（hazard ratio, HR）0.799, 95%可信区间（confidence interval, CI） 0.641~0.997, P=0.046 2][1], 该研究结果于2019年11月《N Engl J Med》在线发表[1]。FLAURA的OS数据巩固了奥希替尼的一线治疗地位, 中国国家药品监督管理局 （National Medical Products Administration, NMPA）也于2019年8月31日批准了奥希替尼的一线适应证, 使EGFR敏感突变阳性人群的一线治疗格局正式进入“ 三代同堂” 的时代, 当然, 在OS亚组分析中, 亚裔人群和L858R亚型相较对照组没有显著获益（亚裔人群HR=1, 95%CI 0.752~1.319; L858R突变人群HR=1, 95%CI 0.708~1.404）, 留给未来更多讨论的空间, 后续治疗对OS的影响?次要终点指标的统计学power不足?EGFR突变亚型是否真的该进一步细分?

2019年欧洲临床肿瘤学会亚洲年会（ESMO ASIA）上报道了奥希替尼二线研究AURA3的OS结果, 奥希替尼对经EGFR TKI治疗后T790M突变阳性晚期NSCLC患者, 相较于铂类联合培美曲塞双药化疗, OS延长4.3个月, 但差异无统计学意义（26.8个月vs. 22.5个月, HR=0.87, 95%CI 0.67~1.12, P=0.277）。但在1/2/3年总生存率上, 奥希替尼均高于传统化疗（1年总生存率 83% vs. 78%, 2年总生存率 55% vs. 43%, 3年总生存率 37% vs. 30%）[2]。AURA3研究的总生存率之所以差异没有统计学意义, 主要受后续治疗的影响较大, 化疗组后续73%患者交叉用到了奥希替尼组。

FLAURA与AURA3研究的总生存率结果虽然都给我们带来很多重要的启示, 但同时也提醒我们, 对于OS越来越长的NSCLC患者, 这个指标受到的影响因素越来越多, 已经不再是疗效评价的“ 金标准” , 尤其是当OS不是主要研究终点的时候, 不必对OS过分关注和过度解读。

1.2 贝伐珠单抗联合厄洛替尼, 一线治疗新模式

由吴一龙教授牵头开展的全国多中心、随机对照、Ⅲ 期临床研究ARTEMIS（CTONG1509）研究在今年ESMO上首次公布结果[3], 该研究比较一线贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）与厄洛替尼（T）单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中的疗效和安全性。主要研究终点指标是独立影像评审（independent image review, IRC）的无进展生存期（progression free survival, PFS）。结果显示, A+T组的中位PFS显著优于T组（18个月vs. 11.3个月, HR=0.55, 95%CI 0.41~0.75, P< 0.001）。更为重要的是, 研究对19外显子和21外显子的亚组分析显示, 19外显子缺失的患者接受A+T治疗, 中位PFS为17.9个月, 对照组为12.5个月, 而L858R突变患者接受A+T治疗的获益更加显著, 中位PFS长达19.5个月, 比对照组的9.7个月延长了近10个月！回想2018年公布的日本的NEJ026研究[4], 也是一线厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的研究, 结果同样显示, A+T方案中位PFS显著优于单药T, 分别为16.9个月对比13.3个月, 并且, L858R突变患者的中位FPS在A+T组达17.4个月, 显著优于单药T组的13.7个月。两个大型Ⅲ 期临床试验得出同样的结论, 充分支持A+T已成为EGFR突变阳性患者一线的一种新治疗模式, 尤其是对于既往单药TKI疗效不尽人意的L858R突变人群, A+T的优势更加明显。看来, 对不同突变亚型进一步分而治之已有越来越多的数据支持。

无独有偶, 2019年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）上还报道了EGFR-TKI联合VEGFR单抗的RELAY研究的结果[5]。Ramucirumab是人源化单克隆IgG1抗体, 靶向VEGFR2, 可阻断VEGFA/VEGFC/VEGFD介导的通路[6]。该研究为多中心、随机双盲Ⅲ 期研究, 患者以1:1比例分入厄洛替尼联合Ramucirumab组和厄洛替尼联合安慰剂组, 联合组的中位PFS 19.4个月, 对照组的中位PFS 12.4个月; 亚组分析结果显示, 19缺失的患者, 联合治疗组的中位PFS 19.6个月, 对照组12.5个月; L858R突变的患者, 联合治疗组中位PFS 19.4个月, 对照组11.2个月。两组进展后EGFR T790M发生率相似（43% vs. 47%）, 根据T790M出现时间推测Ramucirumab可能延缓了该耐药机制出现。

联合抗血管生成治疗的“ A+” 模式无论在化疗、靶向治疗还是免疫治疗时代均展示出明显的增效效应, 为一线治疗和克服耐药治疗提供了更多选择。

1.3 二代EGFR TKI的OS数据更新

第二代EGFR TKI 达可替尼在2019年ESMO ASIA上更新了ARCHER1050的OS结果[7]。经过47.9个月的随访, 达可替尼对比吉非替尼两组, 患者的中位OS显著提高（34.1个月vs. 27个月, HR=0.748, 95%CI 0.591~0.947, P=0.015）; 在亚洲亚组患者中, 达可替尼较吉非替尼的中位OS延长了8.6个月（37.7个月 vs. 29.1个月, HR=0.759, 95%CI 0.578~0.996, P=0.045）; 在EGFR L858R突变患者中, 达可替尼较吉非替尼中位OS延长9.3个月（32.5个月vs. 23.2个月, HR=0.665, 95%CI 25.5~39.5, P=0.020）, 具有明显的生存优势。尽管ARCHER1050研究的OS数据在统计学分析上略有争议, 但如此显著的生存获益还是具有临床意义的。

另一个二代EGFR TKI阿法替尼在2019年更新了真实世界研究GioTag的OS和至治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）的数据[8]。203例EGFR突变阳性（Del19, L858R）NSCLC患者阿法替尼一线治疗后出现T790M突变阳性并序贯奥希替尼治疗, 中位TTF为28.1个月（90%CI 26.8~30.3个月）, 中位OS为41.3个月（90%CI 36.8~46.3个月）; Del19患者（n=149）的中位OS为45.7个月（90%CI 45.3~51.5个月）。GioTag研究结果为临床上探索EGFR TKI治疗顺序提供了有力证据。

2 免疫治疗

2019年免疫治疗新进展依旧火热, 从单药治疗到多种联合治疗均报道了多项研究数据, 为免疫治疗提供更多的模式选择。

2.1 一线单药免疫治疗

吴一龙教授在2019 年WCLC上报道了KEYNOTE-042研究中国人群数据[9]。该研究为帕博利珠单抗单药对比化疗一线治疗, 纳入PD-L1 TPS≥ 1%、EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者。根据PD-L1表达水平分为PD-L1 TPS≥ 50%、TPS≥ 20%、TPS≥ 1%、TPS 1%~49%组, 中位OS分别为20个月vs. 14个月（HR=0.62）、20个月vs. 13.7个月（HR=0.62）、20个月vs.13.7个月（HR=0.65）、19.9个月vs. 10.7个月（HR=0.69）。结果显示, PD-L1≥ 1%的人群, 帕博利珠单抗单药显著改善患者的OS, 且中国人群数据在数值上似乎略优于全球数据。本研究结果再次肯定了帕博利珠单抗单药在PD-L1阳性人群中的作用, 使得“ chemo-free” 在部分晚期NSCLC患者中成为现实。

IMpower110是另一项单药免疫治疗研究, 为Ⅲ 期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验[10], 比较Atezolizumab单药相比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的Ⅳ 期NSCLC初治患者, 共纳入572例患者, 其中555例患者为EGFR/ALK阴性（WT）。主要终点指标为OS, 按照TC/IC 3→ TC/IC 2/3→ TC/IC 1/2/3的顺序进行统计学分析; 次要终点指标为研究者评估的PFS、客观缓解率（objective remission rate, ORR）以及缓解持续时间。结果显示, 与标准化疗方案相比, Atezolizumab显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）Ⅳ 期NSCLC初治患者的中位OS[20.2个月vs. 13.1个月（HR=0.59, 95%CI 0.40~0.89, P=0.010 6）]和12个月总生存率[64.9% vs. 50.6%, 中位PFS为8.1个月vs. 5.0个月（HR=0.63, 95%CI 0.45~0.88, P=0.007）]。此次中期分析中, TC/IC 2/3 以及TC/IC 1/2/3亚组的OS未达到差异有统计学意义, 后续将对这部分患者进行最终OS分析。该研究证实了在PD-L1高表达人群中单药Atezolizumab一线治疗的疗效显著优于化疗, 给未来一线NSCLC PD-L1高表达人群提供了免疫单药治疗的新选择。

2.2 一线双药免疫治疗

2019年双药免疫治疗最喜人的结果当属Checkmate 227研究了, Checkmate 227是一项随机、开放、多臂Ⅲ 期临床研究, 其中包含了一线Nivolumab联合低剂量Ipilimumab对比含铂双药化疗[11]。经过最短29.3个月的随访, PD-L1≥ 1%人群双免联合相比化疗显著延长了中位OS （17.1个月vs. 14.9个月, HR=0.79, 97.72%CI 0.65~0.96, P=0.007）, 2年生存率40% vs. 33%, 达到了主要研究终点。对于PD-L1< 1%人群, 中位OS为17.2个月vs. 12.2个月（HR=0.62, 95% CI 0.48~0.78）, 2年生存率为40% vs. 23%, 也显著获益。3~4级不良反应发生率双免联合相比化疗为33% vs. 36%, 未发现新的安全性信号。Checkmate 227是第一个在晚期NSCLC患者一线治疗中证实PD-1和CTLA-4抑制剂联合疗效优于传统化疗的Ⅲ 期临床研究, 并且, 无论PD-L1表达阳性或者阴性人群均具有显著临床获益, 对于晚期NSCLC人群, 双免治疗又提供了一个“ chemo-free” 的新选择。

2.3 一线免疫联合化疗

2019年WCLC上报道了首个中国自主研发的免疫治疗药物在晚期NSCLC患者中开展的一线免疫联合化疗的Ⅲ 期临床研究:卡瑞利珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗非鳞NSCLC的Ⅲ 期临床研究[12]。纳入了EGFR和ALK阴性的晚期非鳞NSCLC患者, 按1:1比例随机分配至治疗组和对照组, 两组分别接受4~6周期卡铂（AUC=5）+培美曲塞（500 mg/m2）, 联合或不联合卡瑞利珠单抗200 mg治疗, 之后维持治疗采用培美曲塞联合或不联合卡瑞利珠单抗, 每3周为一个给药周期, 主要研究终点指标为PFS。结果显示, 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比培美曲塞/卡铂组展现出显著临床获益。两组中位PFS为11.3 个月vs. 8.3个月（HR=0.61, 95%CI 0.46~0.80, P=0.000 2）, ORR为60.0% vs. 39.1% （P< 0.000 1）, 中位OS NR vs. 20.9个月（P=0.027 2）。联合方案的不良反应可耐受, 未发现新的安全性信号。该Ⅲ 期临床研究的结果有望支持卡瑞利珠单抗在2020年成为第一个获批肺癌适应证的中国自主研发的免疫治疗药物。

为了回答免疫联合化疗在PD-L1阴性人群中的疗效如何这个问题, 有学者对KEYNOTE-021G/189/407三个研究做了荟萃分析[13], 在PD-L1阴性人群中, 一线帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗可显著延长患者的生存期, 中位OS 19.0个月vs. 11.0个月（HR=0.56, 95%CI 0.43~0.73）, 该荟萃分析支持无论患者PD-L1表达如何, 帕博利珠单抗联合化疗均可作为一线治疗的选择之一。

IMpower150是一项随机Ⅲ 期临床研究, 探索Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、Atezolizumab+卡铂+紫杉醇（ACP）与标准治疗方案贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）用于未经化疗的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。结果表明, Atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗可将EGFR/ALK阴性患者的中位OS延长至19.2个月, 而使用贝伐珠单抗 + 化疗的患者的中位OS为14.7个月。基于IMpower150研究, 2019年ASCO进一步报道了入组的162名肝转移NSCLC患者的疗效分析结果[14]:与BCP组相比, ABCP组的患者具有显著的生存优势, 中位OS分别为13.3个月和9.4个月（HR=0.52, 95％CI 0.33~0.82）。中位PFS分别为8.2个月和5.4个月（HR=0.41, 95%CI 0.26~0.62）。结果提示, Atezolizumab联合贝伐珠单抗化疗方案可显著改善肝转移NSCLC患者的生存期。

2.4 小细胞肺癌一线免疫治疗

2018年WCLC首次公布并同步发表于新英格兰医学杂志的IMpower133是首个证实免疫治疗药物Atezolizumab联合EP方案化疗治疗广泛期小细胞肺癌优于单纯EP化疗的Ⅲ 期临床研究[15], 改写了广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗模式。2019年WCLC又公布了另一项相似的研究结果, CASPIAN研究[16]。这也是一项全球、开放性、多中心Ⅲ 期研究, 旨在确定Durvalumab± Tremelimumab联合依托泊苷+铂（EP）、随后Durvalumab± Tremelimumab维持疗法对比单纯EP化疗在广泛期小细胞肺癌患者中的疗效和安全性, 主要研究终点为OS, 次要研究终点为PFS、ORR、安全性和生活质量。2019年WCLC公布的是Durvalumab联合EP组对比单纯EP组的数据。结果表明, Durvalumab联合EP组相比于EP组显著改善了患者的OS（中位OS 13.0个月vs. 10.3个月, HR=0.73, 95%CI 0.591~0.909, P=0.004 7）; Durvalumab联合EP组和EP两组的12个月和18个月总生存率分别为53.7% vs. 39.8%和33.9% vs. 24.7%; Durvalumab联合EP组的ORR（67.9%）较EP组（57.6%）显著提高; 在12个月时, Durvalumab联合EP组ORR达22.7%, EP组仅为6.3%。在安全性方面, Durvalumab联合EP组无明显增加的安全性事件, 与既往报道一致。基于IMpower133和CASPIAN研究, NCCN指南推荐Atezolizumab或Durvalumab联合EP方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的首选方案[17]。

2.5 局部晚期和围术期免疫治疗

2019年ASCO进一步公布了PACIFIC研究OS的长期随访结果, 安慰剂组的中位OS为29.1个月（95%CI 22.1~35.1个月）, Durvalumab组OS终点仍未达到（95%CI 38.4个月~NR）。Durvalumab与安慰剂组患者的1年、2年、3年总生存率分别为83.1%vs. 74.6%、66.3% vs. 55.3%、57.0% vs. 43.5%[18]。基于PACIFIC研究和结果, 2019年12月9日, Durvalumab正式在中国获批用于不可手术、Ⅲ 期NSCLC患者同步放化疗之后的巩固治疗, 成为局部晚期NSCLC新的标准治疗模式。

围术期免疫治疗的研究结果也很鼓舞人心。2019年ASCO更新了3个免疫新辅助治疗的研究结果, 探索围手术期免疫治疗的不同方案。NEOSTAR研究是一项对比新辅助Nivolumab与Nivolumab联合Ipilimumab在可切除的NSCLC患者中疗效的Ⅱ 期临床研究。患者术前接受3个周期的新辅助治疗, 治疗后第3~6周内进行手术。结果显示, 主要病理缓解率（major pathologic response, MPR）单药组17% vs. 联合组33%, 病理完全缓解率（pathological complete response, pCR）单药组9% vs. 联合组29%。影像学评价单药组ORR为22%, 联合组为19%, 且ORR与MPR呈正相关（P< 0.001）。亚组分析显示, PD-L1表达越高, 患者影像、病理缓解获益越大。此外, 双免疫联合可以增加肿瘤浸润淋巴细胞, 增强术中组织T细胞浸润、多样性和反应性相关功能。未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加[19]。NADIM研究是一项针对Ⅲ A期可手术患者使用Nivolumab联合化疗（紫杉醇+卡铂）新辅助治疗及术后Nivoluamb辅助1年的多中心单臂Ⅱ 期研究。目前中位随访时间17.1个月, 意向性治疗人群12个月无进展生存率96%, 总生存率98%, 18个月无进展生存率81%, 总生存率91%, Nivolumab联合化疗用于新辅助治疗的长期生存获益初步显现[20]。LCMC3研究探索了免疫单药新辅助治疗的疗效和安全性。这项研究是单臂、开放、多中心Ⅱ 期研究, 计划纳入来自美国15个医疗中心的180例NSCLC患者, 评估Atezolizumab用于Ⅰ B~Ⅲ A期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。研究入组Ⅰ B期至选择性Ⅲ A期可手术切除的NSCLC患者, 给予2周期Atezolizumab 1 200 mg 治疗后, 再行手术切除。主要研究终点为MPR。2019年ASCO公布的中期分析数据, MPR为19%, pCR为5%[21]。随后在2019 WCLC会议上还更新了中期分析的免疫表型结果。初步结果显示, 在Atezolizumab新辅助治疗带来MPR的患者, 观察到外周血中NK细胞、粒细胞的增加, 淋巴结中树突状细胞和B细胞亚集丰度的增加, 以及不同T细胞丰度的不同。Ⅲ 期患者12个月无病生存率与整体人群相当[22]。

围术期免疫治疗取得了喜人结果, 也有很多问题需要进一步探索, 比如, 围术期免疫治疗模式如何通过有效的biomarker实现个体化?围术期免疫治疗的最佳周期数?MPR和pCR等短期评价指标与长期生存指标无病生存率、OS的相关性?围术期免疫治疗的耐药机制以及对复发后治疗的影响?

3 脑转移治疗

2019年免疫治疗在肺癌脑转移领域也崭露头角。KEYNOTE 021/189/407三项研究汇总分析[23], 共纳入171例脑转移、1 127例无脑转移患者进行分析, 其中脑转移患者中105例接受帕博利珠联合化疗、66例接受化疗, 非脑转移患者中643例接受帕博利珠联合化疗、484例接受化疗治疗。脑转移患者帕博利珠联合化疗组的中位OS 18.8个月vs.化疗组7.6个月, 非脑转移组联合治疗组中位OS 22.5个月 vs.化疗组13.5个月; ORR脑转移与非脑转移组分别为39% vs.19 %、54% vs. 31%; 中位DOR分别为11.3个月 vs. 6.8个月、12.2个月 vs. 6.0个月。帕博利珠单抗联合化疗在脑转移中展现出良好的疗效。此外, KEYNOTE 001/010/024/042四项研究汇总分析提示[24], 对于PD-L1阳性NSCLC患者, 帕博利珠单抗单药治疗脑转移也具有良好的临床疗效。共纳入分析了293例脑转移患者和2 877例无脑转移患者, 分别使用单药帕博利珠单抗治疗对比化疗（脑转移组199例vs. 94例, 非脑转移组1 754例vs. 1 123例）。PD-L1≥ 50%的脑转移患者, 帕博利珠组中位OS 19.7个月vs. 化疗9.7个月, 无脑转移组中位OS为19.4个月vs. 11.7个月; ORR帕博利珠组脑转移患者为33.9% vs.化疗14.6%, 无脑转移组38.1% vs. 26.1%; DOR脑转移组为NR vs. 7.6个月, 无脑转移组为33.9个月 vs. 8.2个月。根据以上汇总分析可见, 对比化疗, 无论免疫单药还是免疫联合化疗方案均能显著提高脑转移患者的生存获益。

4 生物标志物新突破:多基因预测模型

吴一龙教授牵头开展的关于术后辅助靶向治疗的ADJUVANT研究（CTONG1104）在2018年ESMO上报道了Ⅱ ~Ⅲ A期（N1-N2）EGFR阳性患者可从术后吉非替尼辅助治疗中获益, 并且发现不同的患者其临床获益存在差异, 应如何更精准地筛选出获益人群?吴教授在2019年ESMO上进一步报道了MINERVA模型预测结果[25], 该模型是从ADJUVANT研究中选出171例基线样本（其中95例接受吉非替尼辅助治疗、76例接受VP方案辅助治疗）, 采用422基因panel的高通量测序和综合数据分析方法, 旨在筛选出与不同的辅助治疗方案疗效相关的关键生物标志物, 并构建了MINERVA综合评分模型, 以精准划分不同辅助治疗方案的最佳获益人群。结果显示, TP53、NKX2-1、CDK4、MYC、RB1是有效的预测因子, 其中TP53的4、5外显子突变和NKX2-1、CDK4、MYC扩增提示吉非替尼辅助治疗获益更佳, RB1突变预示患者从VP辅助化疗方案中获益更佳。根据以上生物标志物, 通过算法构建MINERVA综合评分模型, 依据评分将患者分为三组:吉非替尼高度敏感组（n=60）、吉非替尼中度敏感组（n=87）、VP敏感组（n=24）, 与VP相比, 当评分≤ -0.5时, 吉非替尼辅助治疗组DFS获益更显著（HR=0.21, 95%CI 0.1~0.44）; 评分-0.5~0.5时, 吉非替尼辅助治疗组DFS获益更显著（HR=0.61, 95%CI 0.35~1.07）; 评分≥ -0.5时, VP辅助治疗显著优于吉非替尼辅助方案（HR=3.06, 95%CI 0.99~9.53）。该研究结果提示, 仅靠单一生物标志物无法完全涵盖肿瘤的生物学特征, 利用多个基因标志物对特定人群进行精准细分, 为个性化、精准化的治疗进行精准预测提供了可能。

5 新药物、新靶点
5.1 新型EGFR TKI

对于一代和二代TKI耐药后T790M阳性晚期NSCLC除了奥希替尼之外, 还有更多三代 EGFR TKI在研发路上。2019年《Lancet Oncol》上发表了Lazertinib用于EGFR TKI进展后NSCLC多中心开放Ⅰ /Ⅱ 期临床研究[26]。该研究在韩国进行, 最常见的不良反应为1~2级皮疹或痤疮（30%）及瘙痒（27%）。3~4级不良反应发生率为16%, 最常见的是肺炎（3%）。ORR为54%（95%CI 46%~63%）。T790M阳性和阴性患者的中位PFS分别为9.7个月（95%CI 6.9个月~NR）和5.4个月（95%CI 1.4个月~NR）。18例有可测量脑转移病灶的患者中, 颅内缓解率为44%（95%CI 22%~69%）。2019年WCLC上报告了来自中国的三代TKI奥美替尼的Ⅱ 期临床研究结果[27], 奥美替尼用于一代或二代EGFR TKI进展后晚期EGFR阳性NSCLC的ORR为68.4%, 疾病控制率（disease control rate, DCR）为93.4%, 预期12个月无进展生存率53.0%, 也观察到了脑转移患者的临床获益。最常见毒性为血肌酸磷酸激酶增加、皮疹、瘙痒及转氨酶升高。3级及以上治疗相关不良事件发生率20.9%, 未发现间质性肺炎。期待更多三代TKI的Ⅲ 期临床研究结果, 为治疗提供更多选择。

5.2 新型ALK TKI

2019年《Lancet Respir Med》杂志发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头开展的ALK抑制剂恩沙替尼的Ⅱ 期临床研究[28]。恩沙替尼对广泛的克唑替尼耐药ALK突变和中枢神经系统转移的患者具有较高活性。该研究纳入了接受克唑替尼治疗后出现疾病进展的Ⅲ B/Ⅳ 期ALK阳性的NSCLC患者, 包括具有无症状的脑转移患者, ORR和DCR分别为52%和93%; 颅内ORR和DCR分别为70%和98%, 治疗相关不良事件主要是1 或2级, 最常见为皮疹（56％%）, 谷丙转氨酶升高（46%）和谷草转氨酶升高（41%）。恩沙替尼在中国已递交了上市申请, 同时也展开了更多在ALK阳性患者的临床研究。

5.3 cMET14外显子跳跃突变抑制剂

肺腺癌中c-MET突变发生率为3%[29], 最常见的变异类型是外显子14的供体位点剪接突变, 即MET14外显子跳跃突变。虽然目前可供选择的治疗均为非选择性c-MET抑制剂, 但2019年ASCO会议上报告了两个选择性c-MET抑制剂Capmatinib和Tepotinib治疗c-MET外显子14跳跃性突变晚期NSCLC的Ⅱ 期研究结果[30, 31]。在以高加索人种为主（71%~85%）的队列中, Capmatinib治疗二线及以上患者的ORR为40.6%（95%CI 28.9%~53.1%）, 初治患者的ORR为67.9%（95%CI 47.6%~84.1%）; 而在VISION研究中[31], 入选的c-MET外显子14跳跃性突变既可来自于组织学也可来自于液体活检, 在液体活检阳性患者中, Tepotinib二线及以上治疗的ORR为45.2%, 一线初治的ORR为58.8%; 在组织学阳性的患者中, Tepotinib二线及以上治疗的ORR为45.5%, 一线初治的ORR仅为44.4%。两个药物任何级别不良事件发生率分别为84.4%和81.6%, 3~4级不良事件发生率分别为 35.6% 和19.5%, 最常见的不良事件均为外周水肿, 消化道反应及血肌酐升高。2019年9月FDA相继授予Capmatinib和Tepotinib突破性疗法。

5.4 RET融合抑制剂

RET基因融合是肺癌驱动基因突变之一, 在NSCLC患者中的发生率为1%~2%[32]。2018年AACR大会上报道了Pralsetinib（BLU-667）治疗RET突变的NSCLC的结果[33], ARROW研究中RET融合阳性NSCLC的Ⅰ 期研究结果:ORR 为58%（95%CI 43%~72%）, 经铂类治疗过的患者ORR为60%（95%CI 42%~76%）, 3级及以上不良反应发生率28%, 主要为谷草转氨酶升高（22%）、高血压（18%）、谷丙转氨酶升高（17%）、便秘（17%）及乏力（15%）。2019年WCLC报告了另一个高效选择性RET抑制剂Selpercatinib （LOXO-292）的研究结果。LIBRETTO-001研究是一项Ⅰ /Ⅱ 期多队列临床试验（纳入携带RET融合的NSCLC和甲状腺癌及RET突变的甲状腺癌患者）[34]。在初治可评估的34例患者中, 主要终点指标ORR达到85%（95%CI 69%~95%）, 经治的主要分析集中, ORR达到68%（95%CI 58%~76%）。对于11例中枢神经系统转移的患者, DCR达100%, ORR高达91%。中位缓解持续时间为20.3个月（95%CI 13.8~24.0个月）, 中位PFS为18.4个月。最常见不良反应主要为1~2级, 包括口干（32%）、疲乏（24%）及便秘（22%）等。最常见的3~4级不良反应为高血压（14%~15%）、转氨酶升高（7%~8%）以及腹泻（2%）, 仅有1.7%患者因TRAE停药。在2019年底获得FDA授予突破性疗法, 并拟在中国进行临床研究, 与此同时BLU-667第8队列在中国入组结束, 未来中国RET突变阳性NSCLC患者的治疗会有更多选择。

5.5 KRAS G12C突变抑制剂

KRASG12C 出现在13%的NSCLC中[35]。2019年WCLC报告了首个KRAS G12C靶点抑制剂AMG510的Ⅰ 期临床研究结果[36], 在所有可评价患者中ORR为48%、DCR为96%。而在960 mg治疗组中ORR为54%、DCR为100%。3级及以上治疗相关不良反应发生率为8.8%, 耐受良好。在晚期KRAS G12C突变患者中显示出有潜力的疗效和可控的安全性, 期待Ⅱ 期临床研究的结果。

5.6 新型化疗药:聚合物胶束紫杉醇

吴一龙教授在2019年WCLC报告了顺铂-聚合物胶束紫杉醇对比顺铂-溶剂型紫杉醇用于晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ 期随机研究[37]。研究入组了448例患者以2:1比例随机入组至研究组及对照组, 两组基线均衡, 鳞癌占比分别为42.7%和41.9%。聚合物胶束紫杉醇的ORR和PFS较对照组有显著差异。ORR:鳞癌患者58.6% vs. 37.1%, HR=1.58（95%CI 1.1~2.3）, P=0.005 4; 非鳞癌患者 44.2% vs. 18.6%, HR=2.38 （95%CI 1.5~3.8）, P< 0.001。中位PFS也有改善 [6.4个月 vs. 5.3个月, HR=0.66（95%CI 0.52~0.84）, P=0.000 5]。聚合物胶束紫杉醇方案可能成为晚期NSCLC的一线化疗新选择。

6 总 结

2019年, 是各放异彩的一年。EGFR突变领域1+3、2+3、3+X和A+T模式争论得纷纷扰扰, 在不同突变亚型中各自不同的表现也使得精准靶向治疗进入精准再精细的时代。免疫治疗新数据层出不穷, 单药免疫、免疫联合化疗、免疫联合免疫、免疫联合靶向, 新模式、新突破让人应接不暇, 让野生型患者原本冷清的治疗格局变得热闹非凡, 连棘手的脑转移人群也显示出良好获益, 局部晚期NSCLC、小细胞肺癌多年不变的标准治疗方案也被免疫治疗打破, 围术期免疫治疗初显成效, MINERVA模式的多基因预测模型对未来精准医学的发展方向提供了新思路, 新药物和新靶点给少见甚至罕见变异阳性的患者带来更多希望。我们满载着2019年沉甸甸的收获迈进2020年, 如何更精细地划分靶向治疗人群, 难治位点的突破, 其他驱动基因的新药研发, 克服靶向耐药策略的发展, 新型免疫治疗能否带来新的飞跃, 免疫治疗耐药机制和临床策略的攻关, 多管齐下延长脑转移/脑膜转移患者生存等问题带我们走进充满无限可能的2020！

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