FL是常见的惰性淋巴瘤亚型, 欧美更为常见, 占NHL的22%, 国内发病率略低, 一项国内24家中心的10 002例连续淋巴瘤病例中, FL占全部淋巴瘤的5.51%^[28], 我中心2011-2015年1 862例NHL连续病例中, FL占9.67%^[5]。进入免疫化疗时代, FL的预后明显改善, 中位OS已达10年以上。符合治疗指征的进展期FL, 利妥昔单抗联合化疗已成为首选的标准方案, 包括R-CHOP, R-CVP, RB, R2等^{[29, 30, 31, 32, 33]}。由于FL不能治愈, 即使接受免疫化疗后, 病程中仍将反复复发、进展甚至长期不缓解, 且随着每次进展, 缓解时间将逐渐缩短。

如何能延长缓解时间, 并加深缓解的深度, 进而提高总体生存获益, 成为FL研究的热点; 在此背景下, 维持治疗受到重视。由于利妥昔单抗不良反应轻微, 因此多个研究探索了一线诱导化疗后利妥昔单抗维持治疗的可能。一项国际多中心的Ⅲ 期随机对照研究（PRIMA研究^{[34, 35]}）探索了高肿瘤负荷的FL 1~3a级患者一线接受R-CHOP/R-CVP/R-FM诱导化疗达到CR/部分缓解（partial response, PR）后, 利妥昔单抗维持治疗是否优于观察组。2019年该研究报告了中位随访9年的结果^[36], 可以看到维持组的10年PFS、中位至下线治疗时间均明显延长, 但是10年OS无差异（两组分别为80.1%和79.9%）。对于维持治疗, 我们除了关注对生存影响之外, 临床中还需关注维持治疗的获益能否超过不良反应?维持治疗复发后对后续治疗的疗效是否有影响?维持治疗是否影响了患者的自然病程?该研究发现维持治疗不良反应轻微; 两组病情进展后接受二线化疗的疗效相当, 但是早期进展患者（POD24）二线治疗的CR明显低于观察组（39.3% vs. 56.3%）, 提示在维持期内进展的患者病情更为侵袭; 且维持治疗对自然病程改变不大, 对转化没有影响; 因第二肿瘤导致的死亡明显下降, 可能与较长时间缓解不需要开启抗肿瘤治疗有关。

由于利妥昔单抗的维持治疗对总生存没有影响, 且基于PRIMA研究的入组条件, 维持治疗仅仅适用于高肿瘤负荷并接受R-CHOP/R-CVP诱导化疗后有效的患者, 因此临床应用时应注意选择合适的人群。随着苯达莫司汀在国内的上市, RB（苯达莫司汀+利妥昔单抗）的应用会逐渐增多。对于RB诱导化疗后利妥昔单抗维持能否获益尚缺乏前瞻性研究数据来支持。2019年报道了真实世界640例连续患者RB诱导后接受维持与否的回顾性研究结果^[37], 发现RB诱导获得PR者, 维持治疗提高了3年缓解持续时间（duration of response, DOR）（80% vs. 45%, P=0.003）, 对OS影响不大; 而且RB诱导达到CR者, 维持治疗与否对DOR及OS均无影响。GALLIUM研究^[38]中发现苯达莫司汀诱导化疗后在CD20单抗维持期及后续观察期内3~5级感染及第二肿瘤的发生率更高, 考虑与其免疫抑制有关。因此对于RB诱导化疗后的维持治疗目前缺乏循证医学证据的支持。

DLBCL是最常见的淋巴瘤亚型, 临床异质性强。自从上世纪70年代CHOP方案问世后, 许多中心试图研究2代甚或3代方案去超越CHOP, 早期多从增加细胞毒药物着手, 后期则着眼于增加化疗剂量强度。可惜的是后续的这些方案组成更复杂, 毒性更强, 但是疗效并未增加。进入免疫化疗时代, LNH98-5、MInT、RICOVER 60等多个研究^{[39, 40, 41]}证实了R-CHOP优于CHOP, 奠定其在DLBCL的一线地位。但遗憾的是, 仍有30%~40%的患者终将治疗失败, 一旦治疗失败生存明显缩短。如何改善这部分高危患者的预后, 成为目前研究的热点。

随着更多新药的问世, 多个研究探索了高危或非GCB来源的DLBCL中新药联合R-CHOP（R-CHOP+X）能否超越R-CHOP, 如Enzastaurin^[42], 硼替佐米（Bortezomib）^[43], 伊布替尼（Ibrutinib）^[44]和来那度胺^[45]等, 遗憾的是, 这些研究均没有获得阳性结果。R-CHOP± 伊布替尼的随机双盲对照Ⅲ 期研究入组初治Ⅱ ~Ⅳ 期、修正国际预后指数（international prognostic index, IPI） ≥ 1分的非GCB型DLBCL患者, 中位年龄62岁, < 60岁仅占40.8%, 2019年公布的研究结果^[44]提示伊布替尼的加入未能改善全组患者的EFS、PFS及OS, 即使是ABC型患者亦未获益; 安全性分析发现, 试验组的严重不良事件（severe adverse effect, SAE）及因AE导致治疗停止的发生率明显高于对照组（分别为53.1% vs. 34%; 26.7% vs. 11.7%）, 尤其是在≥ 60岁患者中; 接受R-CHOP化疗≥ 6周期在< 60岁患者中两组比例相近（92.9% vs. 93%）, 但在≥ 60岁患者中试验组明显减少（73.7% vs. 88.8%）, 推测研究失败可能与老年患者不良反应大, 治疗脱落比例高有关; 后续的亚组分析提示< 60岁患者中联合伊布替尼改善了EFS、PFS及OS[风险比（hazard ratio, HR）分别为0.579, 0.556及0.330]。由于该结果为亚组分析获得, 尚需要前瞻性研究证实。当然, 其他新药+R-CHOP的研究也正在进行中, 包括Polatuzumab Vedotin （POLARIX研究, NCT03274492）等。截至目前, R-CHOP的一线地位尚未动摇, 多个指南仍推荐为一线首选的方案。这也提示我们在进行新药联合的尝试时, 应关注不良反应增加的风险, 同时基于生物学机制筛选出真正高危或合适的患者。

对于r/r DLBCL患者, 铂类为基础的挽救治疗序贯自体干细胞移植（autologous stem cell transplanta-tion, ASCT）仍是标准的治疗。对于无条件行ASCT或ASCT后复发患者, 选择极为有限, 预后更差, 生存时间约6个月。近年来以嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T-cell immuno-therapy, CAR-T）为代表的免疫治疗为这些患者带来了希望^{[46, 47, 48]}, CD19 CAR-T的ORR 50%~80%, CR 40%~50%, 中位PFS约6个月, 中位OS 1~2年。但是CAR-T治疗仍面临诸多问题：①尽管有效率高, 但多数终将复发进展; ②部分患者因多周期多线化疗后细胞采集困难或CAR-T制备失败; ③细胞制备时间长, 从采集到回输约17~24天, 甚至从进入筛选到回输的中位时间长达54天^{[46, 47, 48]}, 导致临床进展快的患者无法等待; ④细胞因子释放综合征及脑病综合征等不良反应明显; ⑤可及性不高, 费用不低, 需要在较大的有经验的中心开展。这些都限制了CAR-T的临床应用。因此临床亟待新药及新的治疗手段。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）和双抗的问世为临床提供了新的选择。Polatuzumab Vedotin（Pola）是靶向CD79b的ADC, ROMULUS研究^[49]显示39例r/r DLBCL接受R-Pola的CR为20.5%, ORR 54%。在此基础上, 2019年公布的GO29365随机对照研究^[50]结果提示RB-Pola治疗移植失败或无条件行移植的r/r DLBCL患者的CR率、中位PFS及中位OS均明显优于RB组（分别为40.5% vs. 17.5%, 9.5个月vs. 3.7个月, 12.4个月vs. 4.7个月）, 新药联合疗效较前有了明显突破, NCCN指南推荐可用于≥ 2线失败的DLBCL。值得一提的是, 该研究中①ASCT失败的患者较少（RB-Pola组仅25%, RB组15%）, 因此在ASCT失败患者中的疗效尚无定论; ②该研究未入组CAR-T失败的患者, 对CAR-T失败后的疗效不详; ③研究方案设计每21天重复, 导致RB-Pola组 53.8%和RB组38.5%的患者治疗延期; 因此在实际运用中, 应注意治疗的不良反应, 包括近期和远期毒性（如免疫抑制, 及对将来CAR-T治疗的影响）。

即使是在CAR-T时代, ASCT依然是化疗敏感DLBCL的标准挽救治疗手段。2020年ASCO会议报道了CIBMTR关于 249例移植前挽救化疗达PR患者（即PET-CT阳性）接受ASCT的回顾性分析的结果^[51], 根据一线免疫化疗复发情况分成早期失败组（n=182）和晚期失败组（n=67）, 两组的5年PFS均为41%, 5年OS分别为51%和63%, 5年累积复发率分别为48%和57%。尽管一线免疫化疗失败后CAR-T与挽救化疗序贯ASCT的随机对照研究（NCT03570892）正在进行中, 但是, 在该研究结果证实CAR-T能取代ASCT之前, ASCT仍是这部分患者的标准挽救措施。

PTCL是一组高度异质性的淋巴瘤, 多数为侵袭性淋巴瘤, 西方国家少见, 约占NHL的5%~10%, 亚洲多见, 约占NHL的20%~30%。由于门冬酰胺酶进入一线化疗和放疗的控制作用强, 结外NK/T细胞淋巴瘤的预后明显改善, 尤其是上呼吸消化道来源的局限期患者的5年OS已达70%~80%以上。除此之外, 其他侵袭性PTCL（除ALK+的间变大细胞淋巴瘤之外）预后欠佳, 5年生存率仅30%~40%。CHOP/CHOP样方案虽然疗效欠佳, 但是其他方案无出其右。美国COMPLETE研究^[52]发现蒽环类化疗的CR率及OS均优于非蒽环类化疗, 平衡两组的PTCL亚型和IPI评分后, 蒽环类对OS有改善倾向（HR=0.71, P=0.09）。CHEMO-T研究^[53]亦未能证实初治PTCL中GEM-P方案的CR率优于CHOP方案（46% vs. 62%）, 导致该研究于2016年11月16日提前终止。一些新药也尝试与CHOP联合, 如Alemtuzumab, Pralatrexate, Denileukin Diftitox等, 可惜都没有阳性结果^{[54, 55, 56]}。因此CHOP/CHOP样方案仍然是多个指南推荐的PTCL（除结外NK/T细胞淋巴瘤外）一线方案选择。

BV在r/r间变大细胞淋巴瘤的疗效明显, CR 66%, 中位PFS 20个月, 5年OS为60%^[57]。后续的ECHELON-2研究旨在探索初治CD30+ PTCL中BV+CHP是否优于CHOP方案, 入组452例患者, 研究的主要终点是设盲独立中心评估的PFS。2019年公布的结果^[58]提示BV+CHP的PFS明显优于CHOP（48.2个月 vs. 20.8个月, P=0.011）, OS亦明显改善, 不良反应相当。这是在PTCL中首个Ⅲ 期随机对照研究证实新药联合方案优于CHOP, 这也提示基于生物学机制筛选出合适患者的重要性。