Fuchs M, Goergen H, Kobe C, et al. Positron emission tomography-guided treatment in early-stage favorable Hodgkin lymphoma： Final results of the international, randomized phase Ⅲ HD16 trial by the German Hodgkin Study Group[J]. J Clin Oncol, 2019, 37（31）：2835-2845.

1a。

2周期阿霉素、博来霉素、长春花碱、氮烯咪胺（Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine, ABVD）化疗序贯20 Gy侵犯野放疗是早期霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）的标准治疗, 但放疗存在晚期副作用包括第二恶性肿瘤(second malignant neoplasm, SMN）及器官毒性。2周期化疗后正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET）（PET-2）阴性是否可取消放疗。

比较化疗（2周期ABVD）联合放疗（combined-modility treatment, CMT）和单纯化疗的PET-2阴性HL的无进展生存率（progression-free survival, PFS）。

• 研究条件： 来自德国, 瑞士, 奥地利和荷兰的250个中心（NCT00736320）。

• 研究起止时间：2009年11月25日至2015年12月29日。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、前瞻性随机对照临床研究。

• 研究对象：早期预后良好的初诊HL。

• 干预措施： 1:1分配至两个治疗组：CMT组：2 × ABVD + 20 Gy 累及野放疗（involved-field radiotherapy, IFRT）; PET-2指导治疗组, 阴性者只接受2 × ABVD化疗, 阳性者接受2 × ABVD + 20 Gy IFRT。干预措施见图1。

图1

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	图1 随机治疗方案

• 评价指标：主要研究终点是PFS。次要研究终点是总生存期（overall survival, OS）。

在628例PET-2阴性患者, 接受CMT的5年PFS为93.4%（95%CI 90.4%~96.5%）, 而单纯ABVD方案为86.1%（95%CI 81.4%~90.9%）, 差异为7.3%（95%CI 1.6%~13.0%）。5年OS分别为98.1%（95%CI 96.5%~99.8%）和98.4%（95%CI 96.5%~100.0%）。在693例接受CMT的患者中, PET-2阴性患者的5年PFS为93.2%（95%CI 90.2%~96.2%）, 在PET-2阳性患者中为88.4%（95%CI 84.2%~92.6%）（P=0.047）。当PET-2阳性（Deauville评分为4）, 差异更明显 [5年PFS, 93.1%（95%CI 90.7%~95.5%） vs. 80.9%（95%CI 72.2%~89.7%）; P=0.001 1]。详见表1及表2。

表1

表1

表1 PET-2 阴性患者结果 * P=0.04, HR 1.78（1.02~3.12）

表1 PET-2 阴性患者结果

表2

表2

表2 接受放疗患者的结果 * 第一行PET阴性DS 1~2分, 阳性 DS 3~4分, PFS P=0.055, HR 1.73（0.99~3.02） 第二行PET阴性 DS 1~3分, 阳性 DS 4分, PFS P< 0.001, HR 2.94 （1.63~5.31） * * 第一行PET阴性 DS 1~2分, 阳性 DS 3~4分, OS P=0.55, HR 0.71（0.24~2.13） 第二行PET阴性 DS 1~3分, 阳性 DS 4分, OS P=0.87, HR 1.12 （0.30~4.20）

表2 接受放疗患者的结果

PET-2阳性可以识别治疗失败高危患者, 但取消放疗不能使PET-2阴性患者得到非劣效的疾病控制, 建议2周期ABVD化疗获得代谢缓解后序贯放疗巩固。

霍奇金淋巴瘤（HL）是可治愈的恶性肿瘤之一, 多数患者为15~30岁的年轻人, 随后在55岁或以上的成年人中还会出现另一个高峰。在过去的几十年里, HL的治疗取得了显著进展, 治愈率在80%以上, 特别是对于早期没有不良预后因素的患者的治愈率更是达到90%以上。这是任何其他恶性肿瘤都无法比拟的。2周期ABVD方案化疗联合局部放疗的综合治疗（CMT）是目前早期HL的标准治疗。但是, 随着大量患者的长期生存与治愈, 放疗的远期并发症包括第二恶性肿瘤（SMN）和器官毒性, 成为已治愈患者的重要死因和影响生活质量的重要因素。正电子发射断层扫描（PET）是目前HL患者分期和疗效评价的重要工具^{[1, 2, 3]}, 对于中期PET-CT结果阴性的患者是否可以单纯化疗而不影响预后呢, 这项研究给了我们答案。

该研究是德国霍奇金研究小组（GHSG）进行的一项Ⅲ 期试验, 即GHSG HD16研究, 比较了在无高危因素的早期HL患者中, CMT与单纯化疗对PET-2阴性患者无进展生存期（PFS）的影响, 并分析了在接受CMT治疗的患者中, PET-2阳性（Deauville评分≥ 3）是否为PFS的危险因素。研究自2009年11月至2015年12月共纳入1 150名患者, 中位随访45个月。结果提示, 与CMT相比, PET-2阴性患者不联合放疗会导致较差的肿瘤控制（PFS 93.4% vs 86.1%）, OS无明显差异。因此, 研究者建议即使早期预后良好、PET-2阴性的患者巩固放疗还是不能省略的。另外, PET-2阳性预示着更高的治疗失败的风险。

该研究结论与此前的临床研究一致, 在UK RAPID研究中（n=602; 426 名患者3 周期ABVD后PET阴性）, Ⅰ A~Ⅱ A期无危险因素且中期PET DS评分为1~2的患者随机分到放疗组 （n=209） 和观察组（n=211）, 中位随访60个月, 3年PFS 分别为 97.1% 和90.8%, 支持联合治疗^[4]。一项更大样本量的研究 EORTC H10 研究（n=754; 465 名患者2周期ABVD后PET阴性）将 Ⅰ A~Ⅱ A 期无危险因素患者分为放疗组（即3周期ABVD联合放疗）和试验组（即PET-2阴性者进行4周期ABVD化疗）, 中位随访5年, PFS分别为 99%和87% （HR=15.8, 95%CI, 3.8~66.1）^[5]。

对于早期无不良预后因素的HL人群而言, 该研究是目前样本量较大, 证据级别较高的多中心前瞻性随机研究, 该研究设计与以往研究用更多化疗或其它治疗替代放疗不同, 旨在进一步减少患者的治疗, 从而达到降低远期毒性的作用。从结果上看, PET-2阴性的患者不加放疗确实影响了PFS结果, 但OS无明显差别, 可能与随访时间较短有关, 这部分患者的生存时间通常较长, 而远期的不良反应包括SMN以及器官毒性确实影响患者的OS, 对于OS同样是我们关注的问题。相信随着研究的不断深入, 随访的时间不断延长, 我们会得到答案, 但目前来讲, 放疗仍是必不可少的。值得一提的是, 这些研究数据大多来源于欧洲国家, 对于中国以及亚洲HL患者是否同样适用尚缺乏数据提供依据及参考, 亟待我们开展大型前瞻性的研究加以确认。