Younes A, Sehn L H, Johnson P, et al. Randomized phase Ⅲ trial of Ibrutinib and Rituximab plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma [J]. J Clin Oncol, 2019, 37（15）：1285-1295.

1b。

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最为常见的一种淋巴瘤, 占所有类型淋巴瘤中的40%。DLBCL具有高度异质性, 按免疫组化可分为生发中心来源及非生发中心来源^[1]。R-CHOP（利妥昔单抗 375 mg/m² d0、环磷酰胺 750 mg/m² d1、阿霉素50 mg/m² d1、长春新碱1.4 mg/m² d1、泼尼松片 100 mg d1~5, 每21天1疗程）为DLBCL标准治疗方案, 可治愈约60%患者, 但对于复发难治性患者, 一线治疗后中位生存期少于1年^[2]。依布替尼为布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK） 抑制剂, 既往研究表明依布替尼对于非生发中心来源复发难治性DLBCL有效^[3], 本研究拟进一步探寻依布替尼与R-CHOP方案联用是否可改善非生发中心来源DLBCL预后。

探寻依布替尼与R-CHOP方案联用用于非生发中心来源DLBCL治疗的安全性及有效性。

• 研究条件：北美、欧洲等28个国家参与研究（NCT01855750）。

• 研究起止时间：2013年10月至2015年11月。

• 研究方法：国际、多中心、随机对照研究。

• 研究对象：大于18岁初治非生发中心来源DLBCL患者。

• 评价指标：主要研究指标：无事件生存期（effect free survival, EFS）; 次要研究指标：无进展生存期（progression-free survival PFS）、总生存期（overall survival, OS）、完全缓解率。

• 干预措施：患者随机分为R-CHOP+依布替尼（560 mg/d, 长期口服）或R-CHOP+安慰剂组, 共接受6~8个疗程治疗。

本研究共入组838名患者, 中位随访时间34.8个月, 中位年龄为62.0岁, 75.9%的可评价病人为活化B细胞来源。依布替尼并不能提高总人群EFS[风险比（hazard ratio, HR）0.934]。依布替尼组中断治疗比例较安慰剂组更高（22.4% vs. 13.6%）, 停止治疗主要因素是副作用（12.2% vs. 5.3%）。对于小于60岁人群, 依布替尼联合R-CHOP治疗可提高EFS （HR, 0.579）, PFS（HR, 0.556）及OS（HR, 0.330）, 同时轻微提高严重副作用（35.7% vs. 28.6%）, 但大部分病人均可完成至少6个周期R-CHOP方案（92.9% vs. 93.0%）。对于大于60岁人群, 依布替尼联合R-CHOP治疗EFS、PFS及OS更差, 因毒副作用显著增加（63.4% vs. 38.2%）, 且能接受6个疗程R-CHOP方案的人群减少（73.7% vs. 88.8%）。

本研究未达到研究目标。但对于小于60岁人群, 依布替尼可提高EFS、PFS及OS, 且未增加明显毒副作用, 未来需要进一步研究。

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是全世界范围内最常见的非霍奇金淋巴瘤类型, 约占非霍奇金淋巴瘤的30%~50%。DLBCL具有高度异质性, 其标准一线治疗即6到8周期R-CHOP方案已近20年没有任何变化, 该方案可以使约60%~65%的患者获得治愈^[1], 但仍有40%的患者需要在R-CHOP基础上增加其他治疗。

伊布替尼是首个获批的BTK抑制剂, 目前已在欧美及中国获得多个适应证, 用于治疗数种复发/难治性B细胞淋巴瘤。一项Ⅰ /Ⅱ 期临床研究表明伊布替尼单药对于复发/难治的活化B细胞型（activated B cell-like, ABC）的DLBCL患者总有效率达37%, 而在一项Ⅰ 期研究中, 也证实伊布替尼与R-CHOP方案联合用于初治的B细胞淋巴瘤（包含DLBCL）是安全的^{[2, 3]}。

为了明确在初治的非生发中心B细胞型（non-germinal center B cell-like, non-GCB）或ABC DLBCL患者中, 伊布替尼联合R-CHOP能否提高DLBCL疗效, Younes等开展了一项多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ 期临床研究（PHOENIX研究）将838例初治的non-GCB DLBCL患者以1:1的比例随机分配到伊布替尼联合R-CHOP组或安慰剂加R-CHOP组, 结果发现伊布替尼的加入未能改善总体患者EFS、PFS、OS和客观有效率（objective response rate, ORR）, 即便是在ABC型患者, 伊布替尼的加入也未能使患者获益。虽然总体结果是阴性的, 但是亚组分析显示对于60岁以下的non-GCB患者, 伊布替尼联合R-CHOP可以显著改善EFS、PFS和OS, 而60岁以上的患者由于不良反应的增加和（或）完成预定周期R-CHOP患者比例下降, 使得这部分人群并不能从伊布替尼联合R-CHOP方案中获益。

PHOENIX研究的设计基于前期临床研究的数据, 为前瞻性、随机双盲、安慰剂对照、全球多中心的研究, 入组主要人群包含欧美白人、亚裔人群, 样本量达800余例, 且采用了免疫组化技术来筛选Non-GCB患者, 以富集对伊布替尼潜在获益的ABC亚型DLBCL患者。整个研究结束后中位随访时间达34.8个月, 该研究的结论可信度可谓非常高。

但我们也同时要看到, PHOENIX研究所存在的不足：①采用了免疫组化的方法（Hans法）而非基因表达谱（gene expression profiling, GEP）法来筛选non-GCB型的患者, 最终GEP法检测发现只有75.9%的患者为ABC型DLBCL; ②患者从确诊到开始治疗的等待时间过长（中位时间为27天）, 这可能与欧美国家的转诊制度及病理需要中心复核的入组流程有关; ③入组的患者从确诊到开始治疗需要等待的时间较长, 使得研究医生可能选择了肿瘤生长速度较慢、侵袭性较弱、预后较好的患者入组, 客观上形成了选择偏倚, 导致了对照组的实际治愈率（超过60%）远高于研究开始前预期的治愈率（40%）, 最终使研究得出了阴性结果; ④尽管探索性的亚组分析发现伊布替尼联合R-CHOP可以改善60岁以下的患者的EFS、PFS和OS, 但是我们需要注意在研究方案中这一年龄截点的设定并非前瞻性设计, 此外, 在欧美白人患者中（占58.1%）, 伊布替尼的加入并未能显著改善60岁以下患者EFS, 因此回顾性的亚组分析得出的结论可信度大打折扣, 不足以改变目前的标准治疗。

值得注意的是在2019年的ASH会议上报道了PHOENIX研究的后续探索性亚组分析结果：伊布替尼联合R-CHOP方案可以改善MYC和BCL-2高表达的non-GCB DLBCL患者的EFS（HR=0.648, P=0.04）, 但OS没有显著差异（HR=0.783, P=0.157）, 而在MYC和BCL-2高表达且小于60岁的患者EFS和OS均有显著改善（EFS：HR=0.393, P=0.003 9; OS：HR=0.191, P=0.005）^[4]。这一亚组分析的结果提示伊布替尼联合R-CHOP方案有望改善小于60岁且双表达DLBCL患者的疗效, 可谓“ 山重水复疑无路, 柳暗花明又一村” , 但该结论仍待前瞻性的研究进一步验证。

除PHOENIX研究外, 还有数个研究也正在探索伊布替尼联合R-CHOP方案用于一线治疗特定类型或亚组的DLBCL患者的价值。一项多中心的Ⅱ 期临床研究（IVORY研究）将伊布替尼联合R-CHOP用于初治EBV阳性DLBCL。结果发现伊布替尼联合R-CHOP在65岁以下的人群中的应答和生存率的改善有限（ORR：87.5% vs. 75.0%）, 而在65岁以上的人群中该疗法与严重的毒性相关^[5]。来自澳大利亚NHL29研究则是在R-miniCHOP的基础上加用伊布替尼治疗大于75岁的DLBCL患者, ORR为71%, 不良反应的发生率较足量的R-CHOP低^[6], 但由于随访时间较短, 还需进一步延长随访时间来得出更准确的结论。

综上所述, 在“ R-CHOP+X” 治疗DLBCL的一系列随机对照研究中（X包括硼替佐米、来那度胺、伊布替尼等）, 均得出了阴性结果, 挑战R-CHOP遭遇失败。尽管PHOENIX研究的探索性亚组分析的结果为我们带来了超越R-CHOP的“ 一线曙光” , 但我们在临床实践中应用这些结论指导治疗时, 还是应该持客观、谨慎的态度。未来, 除了GCB和ABC/non-GCB分型法外, DLBCL仍然需要更精准的分型方法（如二代基因测序、ctDNA检测等）以筛选出可能受益于“ R-CHOP+X” 的人群。哪些DLBCL亚组人群将获益于R-CHOP+BTK抑制剂, 还需期待更多的前瞻性、随机对照研究给出答案。