Horwitz S, O'Connor OA, Pro B, et al. Brentuximab Vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma （ECHELON-2）： A global, double-blind, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet, 2019, 393（10168）：229-240.

1b。

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma, PTCL）是一组异质性明显的疾病, 常见PTCL亚型包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified, PTCL NOS）、血管免疫母细胞性淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL）、ALK阳性/阴性的间变性大细胞淋巴瘤[anaplastic lymphoma kinase （ALK）-positive or ALK-negative systemic anaplastic large cell lymphoma, ALK+/ALK-ALCL]。目前PTCL一线治疗无标准方案, 多年来采用CHOP（环磷酰胺Cyclophosphamide, 阿霉素Doxorubicin, 长春新碱Vincristine, 泼尼松Prednisone）或CHOP样方案治疗, 疗效较差, 患者生存时间短。

CD30不同程度的表达于PTCL亚型中, 最常见于ALCL, 在ALCL病理机理中扮演重要角色。Brentuximab Vedotin（BV）是一种抗CD30抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）, 抗CD30单克隆抗体通过可断裂的蛋白酶连接体偶联破坏微管的细胞毒素（microtubule disrupting drug monomethyl auristatin E, MMAE）, 在与肿瘤细胞表面的CD30抗原结合后, 释放MMAE, 发挥抗肿瘤作用。

Ⅰ 期临床试验A+CHP（Brentuximab Vedotin, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Prednisone）在PTCL中显示出的较高CR率, 显著提高的5年PFS和OS, 可控的毒副反应, 为开展Ⅱ 期临床试验进行头对头比较A+CHP方案与CHOP方案在初治CD30阳性PTCL患者中的有效性和安全性提供了依据。

比较A+CHP方案与CHOP方案在初治CD30阳性PTCL患者中的有效性和安全性。

• 研究单位：参与的132家医院来自南美洲、欧洲、亚太平洋、中东地区的17个国家（NCT01777152）。

• 研究方法：全球多中心、双盲、双模拟、随机、安慰剂对照、活性药物对照的Ⅲ 期临床研究。

• 入组起止时间：2013年1月24日至2016年11月7日。

• 研究对象：

入组标准：年龄≥ 18岁; 初治的CD30表达阳性（≥ 10%细胞）的PTCL中的7个亚型：IPI≥ 2分的ALK+ ALCL、ALK- ALCL、PTCL NOS、AITL、成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL）、肠病相关的T细胞淋巴瘤（enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL）、肝脾T细胞淋巴瘤。

重要的排除标准：既往有其他侵袭性肿瘤或血液恶性肿瘤病史; 既往接受过Brentuximab Vedotin治疗。

• 干预措施：研究对象随机分配至A+CHP组或CHOP组, 治疗6~8周期。具体流程见图1。疗效评价采用的Cheson修订的淋巴瘤疗效标准, PET-CT在初筛、治疗后4周期、治疗结束后完善; 随访的第9、12、15、18、21和24个月采用CT扫描, 随后每6个月随访一次直到疾病进展、死亡或分析主要终点。

图1

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	图1 ECHELON-2研究流程图

• 评价指标：主要研究终点为无进展生存期（progression-free survival, PFS）; PFS定义：从随机化入组开始至第一次记录的疾病复发/进展/任何原因的死亡/接受其他的系统性化疗的时间, 允许患者后续行放疗/造血干细胞移植作为巩固治疗; 次要终点是系统性间变大细胞淋巴瘤的PFS, 完全缓解（complete response, CR）率, 总生存期（overall survival, OS）, 客观有效率（objective response rate, ORR）; 上述指标均由设盲独立中心审查机构进行评价。

从2013年1月24日至2016年11月7日, 共筛选601例患者, 其中入组的452例随机分配至A+CHP组（n=226）或CHOP组（n=226）。中位随访36.2个月, A+CHP组中位PFS明显长于CHOP组, 48.2个月 vs. 20.8个月; A+CHP组3年PFS是57.1%（49.9%~63.7%）, CHOP组为44.4%（37.6%~50.9%）; 中位OS未达到; 研究的重要终点结局见表1。在毒副反应方面, A+CHP组3级及以上不良事件发生率与CHOP组相似（66% vs. 65%）, 安全性结局见表2。

表1

表1

表1 ECHELON-2研究主要结局

表1 ECHELON-2研究主要结局

表2

表2

表2 ECHELON-2研究的常见不良反应

表2 ECHELON-2研究的常见不良反应

对比一线CHOP方案, A+CHP方案治疗初治CD30阳性的PTCL能够显著延长中位PFS; 中位OS虽未达到, A+CHP组延长的趋势明显; 且毒副反应可控。

外周T细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%^[1], 是一组高度异质性的疾病, 多年来一直缺乏能够改善PTCL预后的前瞻性、随机对照的临床试验。德国DSHNHL研究^[2], 首次证实CHOP+依托泊苷较CHOP方案能够提高3年无事件生存期（event free survival, EFS）, 75.4% vs. 51%, 这种优势仅体现在年龄≤ 60岁且LDH（乳酸脱氢酶）正常的患者和 ALK+ ALCL亚型, 而ALK- ALCL, PTCL NOS和AITL亚型虽有EFS延长趋势, 但无统计学差异。北欧淋巴瘤协作组通过回顾性研究^[3]瑞典和丹麦的122例ALK+ALCL病例, 显示CHOEP较CHOP方案能使41~65岁年龄段患者的死亡风险下降62%。

强化传统的化疗方案, 如Hyper-CVAD, Hyper-CHOP, 与CHOP方案对比3年OS相似（62% vs. 52%）, 无统计学差异^[4]; Hyper-CVAD/MA较CHOP/CHOEP方案有更高的ORR和CRR, 但3年PFS（53% vs. 32%）和3年OS（55% vs. 49%）并无统计学差异^[5]; 而DA-EPOCH较CHOEP提高了ALK- ALCL患者3年EFS（45.7% vs. 63%）^[6]。PTCL发病的中位年龄60岁, 使得CHOEP方案获益人群相对少, 不能为这部分患者带来EFS和OS改善; Hyper-CVAD和DA-EPOCH方案虽有ORR提升, 但毒副反应较大, 因此对于> 60岁PTCL患者CHOP方案仍然是首选。

ECHELON-2研究是头对头比较A+CHP与CHOP治疗PTCL的全球多中心、前瞻性、双盲、随机化的Ⅲ 期临床试验, 也是第一个经过前瞻性研究证实的对比一线传统CHOP方案能够延长PFS和OS的临床试验, 具有里程碑式的意义。该研究纳入452例初治PTCL患者, 按照1:1随机分配至A+CHP组或CHOP组, 中位随访36.2个月, A+CHP组降低PFS事件风险29%, 死亡风险下降34%, 3年OS 达77%。值得注意的是, A+CHP较CHOP方案改善预后的同时, 并未增加治疗相关毒副反应。尽管A+CHP组周围神经毒性的缓解时间长于CHOP组（17w vs. 11.4w）, 但周围神经毒性的发生比例和严重程度两组间均无差异。此外, 临床应用还需要关注A+CHP方案的腹泻、呕吐等消化道毒性。

PTCL肿瘤细胞中CD30的表达程度有差异, ALCL 100%表达, PTCL NOS 58%~64%, AITL 63%~75%, ATLL 0%~55%, EATL 0%~100%^[7]; ECHELON-2研究中仅纳入≥ 10%肿瘤细胞表达CD30的ALCL、PTCL NOS、AITL及少数的ATLL和EATL患者, 且70%的人群为ALCL, PTCL NOS和AITL分别占15.9%（72例/452例）和11.9%（54例/452例)。尽管亚组分析显示PTCL NOS、AITL均有OS获益, AITL无PFS获益, 亚组结果是否存在偏倚, 需要进一步的验证。此外, 对于具有CD30表达的ATLL、EATL亚型的患者, A+CHP能否带来PFS和OS的获益目前仍不清楚。本研究中对CD30表达阳性的界定值为≥ 10%肿瘤细胞表达, 那么, CD30表达在1%~10%, 甚至< 1%的PTCL人群, A+CHP治疗的效果如何?NCCN指南中推荐A+CHP一线用于CD30阳性的PTCL患者, 基于部分CD30低表达的患者也显示出疗效, 并未对CD30阳性表达的阈值进行界定。一个需要思考的问题, 即不同程度CD30表达, 如≥ 1%、≥ 10%、20%~25%, A+CHP能否带来相同的获益?

自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）作为PTCL一线治疗后的巩固治疗选择, ECHELON-2研究允许ASCT作为A+CHP治疗后的巩固治疗, 并纳入PFS和OS分析。该研究中A+CHP组mPFS达48.2个月, 中位OS未达到, A+CHP显著延长患者的mPFS和OS, 而对于该试验中占比70%的ALCL（49例IPI≥ 2分的ALK+ALCL, 113例ALK-ALCL）, 72例的PTCL NOS, A+CHP的获益是否可以抵消ASCT带来的作用?2019年ASH会议口头报告了ECHELON-2试验组中36例患者接受ASCT和2例Allo-SCT治疗的结果^[8]：27例ALK-ALCL和11例Non-ALCL患者接受SCT巩固治疗, SCT组和Non-SCT组估算3年 PFS分别为76.1% vs. 53.3%, 初步显示出A+CHP治疗后SCT治疗组较Non-SCT组有PFS获益。