引用本文
张雅婷, 李沛, 贺轶迪, 李易桐, 李玉民. 14-3-3ζ蛋白表达与胃癌相关性的Meta分析. 循证医学, 2020,20(2): 89-95.
ZHANG Ya-ting, LI Pei, HE Yi-di, LI Yi-tong, LI Yu-min. The Relationship of 14-3-3ζ Protein Expression and Gastric Cancer：A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2020,20(2): 89-95.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2020.02.007
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14-3-3ζ蛋白表达与胃癌相关性的Meta分析
张雅婷, 李沛, 贺轶迪, 李易桐, 李玉民
甘肃省消化肿瘤实验室、兰州大学第二临床医学院, 兰州 730000
通讯作者: 李玉民, Tel：0931-8915001; E-mail：liym@lzu.edu.cn
作者简介:

张雅婷（1995-）,女,甘肃陇南人,硕士研究生,从事消化肿瘤相关研究。

基金项目:国家自然科学基金资助项目（31770537、81572437）; 甘肃省科技计划资助项目（18YF1WA113）; 兰州大学第二医院“萃英学子科研培育”计划资助项目
摘要

目的 评价14-3-3ζ蛋白的表达与胃癌的相关性。方法 计算机检索中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、 PubMed、Web of Science核心合集、Cochrane 图书馆和EMBASE数据库,搜集国内外公开发表关于14-3-3ζ蛋白的表达与胃癌相关性的研究,检索时限至2019年11月14日。筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.3.5软件进行Meta 分析。结果 共纳入6篇文献,共计671例胃癌组织,其中14-3-3ζ蛋白高表达的胃癌组织为414例,低表达257例。Meta 分析结果显示：胃癌组织中14-3-3ζ蛋白多呈高表达[比值比=4.94,95%可信区间（1.29,18.82）, P=0.02],高表达多见于肿瘤临床分期为Ⅲ~Ⅳ期的胃癌患者[比值比=0.34,95%可信区间（0.12,0.92）, P=0.03];但与年龄[比值比=0.87,95%可信区间（0.59,1.28）, P=0.48]、性别[比值比=1.11,95%可信区间（0.72,1.69）, P=0.64] 及肿瘤大小[比值比=0.74,95%可信区间（0.30,1.84）, P=0.02]无相关性。在生存方面,14-3-3ζ蛋白低表达组胃癌患者的1年[风险比=18.25,95%可信区间（6.53,51.04）, P<0.000 01]、2年[风险比=24.37,95%可信区间（9.25,64.25）, P<0.000 01]、3年 [风险比=20.90,95%可信区间（7.01,62.31）, P<0.000 01]、5年[风险比=19.03,95%可信区间（7.02,51.62）, P<0.000 01]总体生存率均明显高于高表达组。结论 14-3-3ζ蛋白表达与患者的临床分期及预后显著相关。

关键词: 14-3-3ζ蛋白; 胃癌; 临床分期; Meta分析
中图分类号:R735.2 文献标识码:A 收稿日期: 2019-01-19
The Relationship of 14-3-3ζ Protein Expression and Gastric Cancer：A Meta-Analysis
ZHANG Ya-ting, LI Pei, HE Yi-di, LI Yi-tong, LI Yu-min
Key Laboratory of Digestive System Tumors of Gansu Province, The Second Clinical Medical College of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China
Abstract

Objective To evaluate the correlation between the expression web of Science of 14-3-3ζ protein and gastric cancer.Methods CNKI, VIP, CBM, WanFang Data, PubMed, Cochrane Library and EMBASE,were searched to identify studies on 14-3-3ζ expression for gastric cancer before November 14th,2019. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3.5 software after screening the literature, extracting data, and evaluating the risk of bias in the included studies.Results A total of 671 cases of gastric cancer were included in the cross-sectional study. Among them, 14-3-3ζ protein was high expressed in 414 cases and low expressed in 257. Meta-analysis shows that 14-3-3ζ protein was high expressed in gastric cancer tissues （OR=4.94, 95%CI 1.29 to 18.82, P=0.02）, and its high expression was more common in tumors with clinical stage Ⅲ~Ⅳ gastric cancer patients （OR=0.34, 95%CI 0.12 to 0.92, P=0.03）; but with age （OR=0.87, 95% CI 0.59 to 1.28, P=0.48）, gender （OR=1.11, 95%CI 0.72 to 1.69, P=0.64） as well as tumor size （0.74,95%CI 0.30 to 1.84, P=0.02）had no significant relationship. 1-year [HR=18.25,95%CI（6.53,51.04）, P<0.000 01],2-year（HR=24.37, 95%CI 9.25 to 64.25, P<0.000 01）,3-year （HR=20.90, 95%CI 7.01 to 62.31, P<0.000 01） and 5-year overall survival rate（HR=19.03, 95%CI 7.02 to 51.62, P<0.000 01） of 14-3-3ζ protein low expression group were significantly higher than high expression group.Conclusion The expression of 14-3-3ζ protein is markedly correlated with clinical stage and the prognosis of gastric cancer.

Key words: 14-3-3 zeta protein; gastric cancer; clinical stage; meta-analysis

胃癌（gastric carcinoma）是起源于胃黏膜上皮的常见消化道恶性肿瘤。近年来, 我国胃癌发病率与死亡率逐年上升, 其中以西北地区最为显著。调查显示, 2014年我国胃癌患者的死亡率高达13.5%, 仅次于肺癌（28.3%）和肝癌（15.5 %）[1]。外科手术及放化疗是胃癌治疗的最常见临床治疗方法, 但术后复发率高、易转移, 预后差, 目前, 临床尚缺乏有效的治疗手段。故研究胃癌发生、发展的分子机制, 寻找潜在治疗靶点, 提高胃癌患者的生活质量, 是当前相关研究的重点。

14-3-3蛋白是一类高度保守的酸性蛋白家族, 在所有真核生物中广泛表达。目前已知14-3-3蛋白在哺乳动物中确定表达7种亚型, 包括β 、γ 、ε 、ζ 、η 、σ 和τ , 结构高度相似, 并广泛参与细胞周期、信号转导、细胞增殖、细胞凋亡等多种生理过程[2, 3, 4, 5]。其中, 14-3-3ζ 蛋白是信号转导通路中重要的接头蛋白, 与14-3-3家族的其他成员形成同源二聚体和异二聚体, 可直接参与细胞的转化和增殖, 也可通过抑制、活化、结构的稳定或转位等多种方式, 抑制细胞凋亡, 促进细胞周期、增殖和粘附[6, 7, 8, 9, 10, 11]。研究发现, 14-3-3ζ 蛋白在多种恶性肿瘤中呈高表达, 有望成为癌症诊断、复发和预后的潜在标志物之一[12]。在胃癌中, 14-3-3ζ 蛋白在细胞膜、细胞质和细胞核均呈强阳性表达, 在正常细胞仅表达于细胞核, 故14-3-3ζ 蛋白可有望成为胃癌临床治疗的一个新靶点。本研究收集相关临床研究, 进行系统评价和Meta分析, 以明确14-3-3ζ 蛋白表达水平与胃癌的相关性, 为胃癌的临床诊治和预后提供相关依据。

1 资料和方法
1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型为在2019年11月14日之前以论文形式发表的研究14-3-3ζ 蛋白表达与胃癌及其临床病理特征的相关研究。语种限中、英文。②研究对象为确诊的胃癌患者, 全部病例诊断均经病理结果证实; 纳入人群均不受年龄、种族、国籍限制。③暴露因素将14-3-3ζ 蛋白高表达作为暴露因素。14-3-3ζ 蛋白的检测方法为免疫组化, 评定标准采用半定量记分法。④结局指标采用免疫组化检测胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白表达。

1.1.2 排除标准 未提供病例来源; 病例诊断标准不明确; 14-3-3ζ 的蛋白表达阳性判断界值不一致; 重复发表的文献; 仅有摘要而未找到全文的文献。

1.2 检索策略

检索中国期刊全文数据库（CNKI）, 中国生物医学文献数据库（CBM）, 万方数据库, 维普中文科技期刊数据库, PubMed, Web of Science核心合集, Cochrane 图书馆, EMBASE数据库, 检索公开发表的中英文研究, 有关14-3-3ζ 蛋白表达与胃癌及其临床病理特征关系的研究, 检索时限至2019年11月14日。不包含（未公开出版、发行或刊登的）灰色文献, 检索关键词包括：stomach carcinoma; gastric cancer; 14-3-3 zeta; 14-3-3ζ ; 胃癌; 14-3-3蛋白等。

1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究人员分别独立提取资料, 如果存在争议, 则由第3名独立评价者进行评价。提取内容包括：①纳入研究的基本信息, 包括研究题目、第一作者、发表年限、原始文献出处等; ②研究对象的基线特征和关注结局, 包括各组的样本数、患者的年龄、性别和胃癌及其淋巴结转移、临床分期、病理学分级及14-3-3ζ 蛋白表达阳性判定标准等; ③偏倚风险评价的关键要素。采用NOS量表对纳入研究的偏倚风险进行评价。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.5 软件进行荟萃分析。计数资料用比值比（odds ratio, OR）为效应指标, 计量资料采用均数差（mean difference, MD）为效应指标, 各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（confidence interval, CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ 2检验进行分析（检验水准为α =0.1）, 同时结合I2定量判断异质性的大小。对纳入研究进行异质性检验, 有统计学异质性（P≤ 0.1, I2> 50%）则进一步分析异质性来源, 明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理, 或只行描述性分析。在排除明显临床异质性的影响后, 研究结果之间的合并分析采用随机效应模型; 反之, 采用固定效应模型。对于生存分析计算风险比（hazard ratio, HR）和标准误, 应用Parmar等提供的推算方法, 并应用方差倒数法估计及合并HR及95%CI[13, 14]。

2 结果
2.1 文献筛选流程及结果

初检出相关文献140篇（PubMed 18篇、EMBASE 29篇、Cochrane 图书馆2篇、Web of Science 30篇、CBM 7篇、CNKI 36篇、VIP 3篇、Wanfang 15篇）, 查重后为76篇, 经过阅读文题和摘要后为8篇。通过查找全文、通篇阅读文献, 最终纳入6篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征见表1。如表1所示, 共纳入6篇文献[12, 15, 16, 17, 18, 19], 3篇英文[12, 16, 17], 3篇中文[15, 18, 19], 均为回顾性研究; 其中1篇文献的研究对象为食管胃交界性胃腺癌[17], 4篇胃癌[12, 15, 16, 18], 1篇胃癌伴腹膜转移[19]; 6篇纳入文献共计纳入671例胃癌组织, 其中14-3-3ζ 蛋白高表达组织414例, 低表达257例, 男性患者的胃癌组织453例, 女性218例; 4篇文献采用免疫组化、Western Blotting、RT-PCT检测蛋白表达情况[8, 9, 10, 11], 2篇仅采用免疫组化[15, 19]; 4篇文献通过Kaplan-Meier分析胃癌患者的总体生存率和14-3-3ζ 蛋白表达高低的相关性[12, 16, 17, 19], 其中3篇使用Cox比例风险模型进行生存分析[12, 17, 19]。6篇纳入文献的NOS得分均值为6.3, 具体偏倚风险评价见表2。

表1 纳入研究的一般情况
表2 纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果

2.3.1 胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白表达情况

6项研究[12, 15, 16, 17, 18, 19]报告了胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白高表达与低表达的比较情况。共414例胃癌高表达14-3-3ζ 蛋白, 257例低表达。在对6篇文献进行Meta分析时, 出现结果无统计学意义且异质性较大, 进行敏感性分析发现剔除杨乾等[19]的研究后异质性变化明显, 考虑为其样本量较少引起, 故在14-3-3ζ 在胃癌组织中表达情况的Meta分析时仅纳入5项研究[12, 15, 16, 17, 18]。随机效应模型Meta分析结果显示, 胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白多呈高表达, 差异有统计学意义[OR=4.94, 95%CI（1.29, 18.82）, P=0.02], 见图2。

图2 14-3-3ζ 蛋白高表达组与低表达组比较的Meta 分析

2.3.2 胃癌14-3-3ζ 蛋白表达与性别的关系

4个研究[12, 16, 17, 18]报告了在310例14-3-3ζ 蛋白高表达的胃癌组织中, 男性组与女性组的比较情况。固定效应模型Meta 分析结果显示, 在14-3-3ζ 蛋白高表达的胃癌组织中, 在男性组与女性组中的差异无统计学意义[OR=1.11, 95%CI（0.72, 1.69）, P=0.64], 见图3。

图3 男性组与女性组14-3-3ζ 蛋白表达比较的Meta 分析

2.3.3 胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白表达与年龄的关系

4个研究[12, 16, 17, 18]报告了308例胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白高表达在年龄> 60岁组与≤ 60 岁组的比较情况。固定效应模型Meta 分析结果显示, 14-3-3ζ 蛋白高表达的胃癌组织中, > 60岁组与≤ 60 岁组中的差异无统计学意义[OR=0.87, 95%CI（0.59, 1.328）, P=0.48], 见图4。

图4 年龄> 60岁组与≤ 60岁组14-3-3ζ 蛋白表达比较的Meta分析

2.3.4 胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白表达与肿瘤大小的关系

4个研究[12, 16, 17, 18]报告了胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白高表达与低表达的比较情况, 该组高表达胃癌组织共计309例。随机效应模型Meta 分析结果显示, 肿瘤大小> 40 mm组中14-3-3ζ 蛋白表达的胃癌组织明显多于≤ 40 mm组, 其差异无统计学意义[OR=0.74, 95%CI（0.30, 1.84）, P=0.52], 见图5。

图5 肿瘤大小≤ 40 mm组与> 40 mm组14-3-3ζ 蛋白表达比较的Meta 分析

2.3.5 胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白表达与临床病理分期的关系

5个研究[12, 15, 16, 17, 18]报告了胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白表达与临床病理分期的关系。随机效应模型Meta 分析结果显示, 胃癌临床Ⅲ ~Ⅳ 期组的14-3-3ζ 蛋白高表达明显多于Ⅰ ~Ⅱ 期组, 差异有统计学意义[OR=0.34, 95%CI（0.12, 0.92）, P=0.03], 见图6。

图6 临床分期Ⅰ ~Ⅱ 期组与Ⅲ ~Ⅳ 期组14-3-3ζ 蛋白表达比较的Meta分析

2.3.6 胃癌组织14-3-3ζ 蛋白高表达组与低表达组总生存率的比较

4个研究[12, 16, 17, 19]报告了胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白高表达组与低表达组的总生存率。随机效应模型Meta 分析结果显示, 胃癌14-3-3ζ 蛋白低表达组的1年[HR=18.25, 95%CI（6.53, 51.04）, P< 0.000 01]、2年[HR=24.37, 95%CI（9.25, 64.25）, P< 0.000 01]、3年 [HR=20.90, 95%CI（7.01, 62.31）, P< 0.000 01]、5年[HR=19.03, 95%CI（7.02, 51.62）, P< 0.000 01]总体生存率明显高于高表达组, 差异有统计学意义, 见图7。

图7 胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白高表达组与低表达组总生存率比较的Meta分析

3 讨论

作为14-3-3蛋白家族亚型之一, 14-3-3ζ 蛋白以二聚体形式, 参与调节细胞信号通路, 影响肿瘤细胞发生发展。研究表明, 14-3-3ζ 蛋白可能通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 通路, 导致P53降解并抑制P53诱导的细胞凋亡, 促进细胞增殖, 粘附并抑制肿瘤细胞的凋亡[2], 也可通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）参与p38信号通路, 促使胰腺癌细胞凋亡[20]。14-3-3ζ 蛋白可作用于细胞分裂周期蛋白Cde25, 调控细胞周期, 并抑制T/E/Y-cadhefin 等细胞粘附分子的表达来促进肿瘤细胞的浸润和转移[21, 22]。14-3-3ζ 蛋白表达也可促进肿瘤表型转化。Neal等[23]发现, 14-3-3ζ 在早期乳腺疾病中多呈高表达, 可参与促进人类乳腺上皮细胞向恶性转化; 在浸润性导管癌中也发现14-3-3ζ 蛋白过表达, 并影响疾病进展, 其机制可能是14-3-3ζ 蛋白通过激活的TGF-b/Smads途径导致上皮-间质转化, 促进浸润性乳腺癌的转化[24]。目前已有多个研究表明, 14-3-3ζ 蛋白可作为乳腺癌、肺癌和头颈癌的临床相关预后标志物, 用于识别肿瘤患者的预后, 影响临床治疗[23, 24, 25, 26]。14-3-3ζ 蛋白表达异常也与消化疾病的发生相关。研究表明, 14-3-3ζ 蛋白可能有助于肿瘤发生和早期癌症发展。Matta等[27]发现14-3-3ζ 蛋白过表达多发生在癌前病变阶段, 可能作为口腔肿瘤的早期肿瘤标志之一, 影响肿瘤发展和演变, 食管癌中也发现类似表现[27, 28, 29]。

Yuan等[30]发现14-3-3ζ 蛋白在胃癌细胞中可能影响CyclinD1和Bcl2蛋白, 上调PUMA和Bax蛋白, 通过p53途径抑制增殖和诱导凋亡。Guo等[31]发现, 沉默14-3-3ζ 蛋白表达可导致胃癌BGC-823细胞的细胞周期停滞, 促进其凋亡; 抑制14-3-3ζ 蛋白表达可上调LC3II/LC3I比率, 下调p62水平, 促进肿瘤自噬。此外, 14-3-3ζ 蛋白可激活PI3K/AKT/mTOR信号通路, 进一步影响细胞凋亡和自噬。Zhang等[16]发现14-3-3ζ 可以通过诱导YAP磷酸化来促进细胞质保留, 抑制YAP的转录活性, YAP可诱导泛素化抑制14-3-3ζ 的表达, 表明可能存在14-3-3ζ -YAP负调节反馈回路, 在细胞增殖和存活中起关键作用。本文通过研究14-3-3ζ 蛋白与胃癌临床病理参数及预后的相关性, 进一步研究14-3-3ζ 蛋白在胃癌发生发展过程中可能产生的作用。

研究结果显示, 14-3-3ζ 蛋白在胃癌组织中多呈高表达, 且在肿瘤直径> 40 mm, TNM临床分期Ⅲ ~Ⅳ 期的晚期胃癌患者的肿瘤组织中更易呈高表达, 由此可见14-3-3ζ 蛋白可能为重要的胃癌致癌基因; 进一步进行生存资料分析发现, 14-3-3ζ 蛋白高表达的胃癌患者, 其1年、2年、3年、5年总体生存率远低于低表达患者, 说明14-3-3ζ 蛋白在胃癌患者预后中的重要性。关于14-3-3ζ 蛋白表达与胃癌患者性别、年龄及肿瘤大小的关系, 则未见明显相关性。

本研究的局限性体现在：纳入研究所在国家为日本和中国的亚洲国家; 纳入研究数和样本量均偏少, 部分合并分析纳入研究数仅3个; 未能进行调整数据的Meta 分析。这些局限性均可能产生偏倚, 而影响本次Meta 分析结果的可靠性。且本研究的纳入文献中, 均通过检测胃癌手术后标本组织中14-3-3ζ 表达, 结合具体临床数据进行研究, 故尚不能说明14-3-3ζ 蛋白对胃癌治疗疗效是否有一定作用。

综上所述, 在胃癌组织中14-3-3ζ 蛋白多呈高表达, 且其表达与胃癌肿瘤大小、不同临床分期及预后存在明显关联, 但与患者年龄、性别无明显相关性。14-3-3ζ 蛋白可能作为重要的临床相关预后蛋白, 影响胃癌临床诊疗。鉴于纳入研究质量和数量所限, 本研究结论尚需开展更多设计严谨、高质量的研究进一步验证。

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