2020年受到了新冠疫情的影响, 无法召开线下面对面会议, 但空间无法阻碍我们学术交流的热情。为了进一步推动中国肺癌临床研究的进展, 由中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会主办, 中国胸部肿瘤研究协作组、广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院、广东省人民医院和广东省肺癌研究所承办, 于2020年6月6日在云端举行了第17届中国肺癌高峰论坛。多位肿瘤学专家在北京、上海、广州三地连线, 聚焦“ 不可切除局部晚期/转移性非小细胞肺癌的起始治疗” , 分别从晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变阳性一线治疗人群细分、免疫治疗一线治疗人群细分、野生型局部晚期NSCLC免疫治疗时机以及肺癌临床研究发展趋势等方面, 参会的不同学科的专家们从各自专业的角度对当前肺癌领域最前沿、最具争议的热点展开讨论。会议直播观看人数超806万。会议期间, 本刊编辑部记者在线专题采访了几位专家。

记者:刘教授您好, 目前EGFR突变阳性的患者一线治疗的重要内容是如何细分人群。对于EGFR突变是否需要细分不同亚型?细分的证据是否充分?是否需要根据临床特征进行细分?细分后的推荐是什么?您作为肿瘤内科专家, 能否针对以上问题, 谈谈您的观点。

刘晓晴教授(解放军总医院第五医学中心):关于EGFR突变阳性患者, 一线治疗如何细分人群, 我从以下四个方面来回答。

一、EGFR突变是否需要细分不同亚型?这实际上是问同一个EGFR基因突变是不是都是同一类疾病还是不同类的疾病。2004年Lynch TJ和Paez JG等首次报道了EGFR酪氨酸激酶域存在突变, 这些突变主要位于18~21外显子区域, 占比93%。即便常见的一些位点上, 同一个位点也有多种突变类型。EGFR突变已被检测出594种类型。

从结构上看, 不同EGFR突变位点虽然都位于酪氨酸激酶区, 但具体区域不同, 空间构象可能就不同, 就会影响总体上EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和他的结合力。我们关注的18~21外显子, 尤其是19、21外显子突变, 分别位于EGFR分子不同的区域, 19外显子位于α C-helix区域, 21外显子位于A-loop区, 他们的结合力可能不一样。从亲和力上看, EGFR突变中19外显子缺失突变(19del)和21外显子点突变(21 L858R)占85%~90%, 均属于对TKI敏感突变, 亲和力高。也就是说, 多数EGFR-TKI对19del、21 L858R的选择性更高。所以我们重点谈谈19和21突变。体外研究对亲和力的分析来看, TKI对19del和L858R的亲和力不同, 总体上19del对EGFR-TKI的亲和力更强, 比如吉非替尼抑制19del突变作用更强。所以, 这在某种程度上可以解释, 同样接受吉非替尼治疗的患者, 19del突变的疗效要比L858R突变更好。

那么19del和21 L858R到底有什么不同?根据核苷酸变化特点, 19del和21 L858R属于不同类型的突变, EGFR突变分为三个类型:Ⅰ 类突变为19del, 即19外显子上4~6个氨基酸(E746~S752)缺失导致的突变。Ⅱ 类突变为L858R或L861Q单核苷酸被取代后出现在18~21外显子上的突变。Ⅲ 类突变为框内重复和/或插入, 主要出现在20外显子中。因为19del和21 L858R的突变是在激酶域的不同位置上, 所以他们跟TKI的结合以及活化下游通路的机制不同。目前, 从体外研究对磷酸化的分析来看, EGFR-TKI对19del和L858R的磷酸化位点和信号传导强度都有差异, 吉非替尼对19del的磷酸化信号传导抑制较L858R更显著。

因为激酶域的结合位点不同, 导致结合力及亲和力不同, 那从临床病理特征上看, 19del和L858R有什么差异?从一些回顾性研究, 在年龄、TNM分期及肿瘤位置等临床特征方面, 19del和21 L858R存在不同的临床特征:年龄上, 发生19del的患者与L858R相比, 年龄较轻; TNM分期上, Ⅱ 期患者中, 19del突变率显著高于L858R突变; 肿瘤位置上, 左肺的19del突变率高于L858R突变率, 右肺的19del突变率低于L858R突变率; 病理类型上, 21 L858R在贴壁型较多见, 19del在乳头型较多见。从影像学上看, 19del和21 L858R的CT特征略有区别, 其CT值及血管汇聚等都有不同的特征。不吸烟、血管汇聚、实体图形缺失是19del的独立预测因子; 不吸烟和血管汇聚是21 L858R的独立预测因子。21 L858R合并其他突变及频率更高。L858R的合并突变率约69%, 显著高于19del, 侧面说明在临床一些L858R患者, 接受TKI治疗后, 更容易出现耐药和复发, 无进展生存期(progression-free survival, PFS)相应较短, 共存基因突变会比单一基因突变的疗效更差。从耐药机制看, 19del耐药后T790M突变率更高。因为有第三代EGFR-TKI治疗, 19del的总生存期(overall survival, OS)比21 L858R的患者更长一些。

综上, 由于不同的生物学特点、临床特征以及对TKI的敏感性不同, 19del和21 L858R被认为是“ 两种不同的疾病” , 因此EGFR突变的治疗有必要进一步细分。

二、EGFR突变细分的证据是否充分?目前进行细分治疗的时机是否到来?我们看一下相关的证据。Meta研究显示, EGFR-TKI较化疗对19del具有一致的PFS获益, 且部分研究可转化为有统计学意义的OS获益。但是, 21 L858R相对于19del的获益较少, 甚至在有些研究对比化疗并无OS获益。不同EGFR-TKI疗效不同。大型Ⅲ 期随机对照试验(randomized control trial, RCT)研究中, 一到第三代EGFR-TKI对19del和21 L858R显示出不同的疗效。19del人群中要比21 L858R人群总体PFS更高。尤其是第三代奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼, 19del患者PFS可以达到20.4个月, 而L858R患者PFS仅仅14.4个月, 差别较大。19del患者中, 第一代EGFR-TKI的总体PFS均为11个月左右。而在联合治疗方面, EGFR-TKI+抗血管生成药物(A+T方案)在19del的PFS未超过第二代单药达可替尼(16.5个月)或第三代单药奥希替尼(21.4个月), 且≥ 3级不良事件(adverse event, AE)发生率增加。在19del一线治疗方面, 无充分证据和理由支持A+T方案。

另外, 在L858R患者中, 同样的第一代TKI中位PFS均不超过11.1个月。L858R突变患者中, CTONG 1509研究及RELAY研究发现A+T方案与第一代EGFR TKI单药相比, 可显著延长PFS, 达19个月以上。第二代阿法替尼在19del和21 L858R突变患者疗效相当, PFS分别为12.7个月和10.9个月。而达可替尼在19del达到16.3个月, 在21 L858R只有12.3个月, 但在研究者评估里可以达到14.7个月。第三代TKI奥希替尼一线/二线治疗, 19del的获益均优于L858R。奥希替尼一线治疗19del患者的FLAURA研究PFS达21.4个月, 而L858R亚组中仅14.4个月。奥希替尼二线治疗19del患者的AURA3研究PFS获益远远优于21 L858R。所以, 在L858R突变患者中, 由于TKI单药疗效不及19del, “ EGFR-TKI+” 方案可能提高疗效。从ARTEMIS研究显示, A+T同步联合可使L858R患者取得最大获益, PFS 19.5个月可达到与19del突变患者一致, 这样的有机结合, 使21 L858R的疗效有很大的提升空间。

除了大型RCT以外, 还有很多学者进行了一系列Meta分析。2014年我国学者一项纳入13项研究的Meta分析指出, TKI治疗19del的PFS显著优于21 L858R突变患者。2015年《J Clin Oncol》发表的多国合作Meta分析, 与化疗相比, EGFR-TKI治疗19del患者的风险比(hazard ratio, HR)是0.24, 21 L858R患者的HR是0.48, 19del患者的生存获益较21 L858R增加50%。2019年网络Meta分析在不同代数TKI及联合用药等方面进行分析, 在19del部分, 第三代奥希替尼的PFS均具有优势, 大部分有显著差异; L858R部分, 吉非替尼+培美曲塞显著优于其他所有方案, 但是当时CTONG 1509的结果还未公布。

除了我们刚才说敏感突变19和21点突变以外, 实际上还有10%左右的非常规突变, 包括20外显子插入、G719X、L858R复合型突变等。目前第一代EGFR-TKI对EGFR非经典突变, 如G719X、L858R复合型突变的疗效基本跟第一代敏感突变疗效类似, 但对于合并T790M复合突变或者20外显子插入, 第一代TKI疗效就非常低。而对于这些非常规突变, 第二代阿法替尼治疗EGFR-18外显子突变等非经典突变疗效更优。体外研究阿法替尼对18外显子突变的抑制效能更强。对LUX-Lung 2/3/6研究的合并分析, 75例(12%)患者携带非经典EGFR突变, 第二代阿法替尼缓解率可以达到71.1%, PFS达10.7个月, 非常类似第一代TKI治疗经典敏感突变的疗效。鉴于这一疗效, 2018年1月, 美国FDA批准阿法替尼用于治疗具有非耐药性EGFR基因的非常规突变, 如L861Q、G719X及S768I的转移性NSCLC患者的治疗。另外, EGFR 20插入突变占EGFR突变的3%左右, 从目前的研究结果来看, EGFR 20插入突变对第一代和第二代EGFR-TKI不敏感, 总体疗效小于10%。但是, 张力教授的小样本研究提示不管是奥希替尼单药, 还是奥希替尼联合西妥昔单抗治疗, EGFR 20插入突变疗效还不错。还有针对20插入突变的新药研究, mobocertinib的TAK-788研究的前期研究ORR达到43%, 奥希替尼的ORR达25%, 所以, 未来针对20插入突变, 可能这些是有希望的药物, 但是从药物的可行性上目前只有奥希替尼在中国上市, 其他药物都还正在进行新药临床试验。

综上, 目前从大量的RCT和荟萃分析证实, 每个TKI在不同的EGFR突变亚型中疗效存在差异, 支持不同突变进行治疗细分。目前对于19del和21 L858R敏感突变的证据较多, 但都是RCT的分层分析, 并没有针对突变的前瞻性研究, 对于少见的非常规突变, 因为发生频率较低, 进行前瞻性研究较困难。

三、是否需要根据临床特征细分, 如脑转移?众多研究发现, 临床特征和EGFR突变关系密切, 例如女性, 无吸烟史, 高龄, 转移患者的EGFR突变比例更高; 而男性和吸烟者容易出现罕见突变, TKI治疗获益小。目前看到, 不同TKI与临床特征的疗效有相关性, 第二代及第三代TKI在无吸烟史、女性患者疗效较佳。对大量研究进行多因素分析显示, 与临床特征相比, EGFR突变类型是最重要的预后因子, 其他的临床特征是伴随的结论性的结果。但是, 在脑转移方面, EGFR突变患者的脑转移发生率约40%, 尤其是敏感突变, 19del和21 L858R脑转移发生率在50%以上, 我们应该重视这组患者。在小鼠模型中, 与其他EGFR-TKI相比, 第三代奥希替尼透过血脑屏障, 在脑中浓度更高, 且更易在脑中聚集。所以, 相对来说在脑转移患者, 第三代奥希替尼疗效更好。FLAURA研究中相比第一代TKI, 第三代奥希替尼发生中枢神经系统(central neural system, CNS)进展概率更低, 可以降低52%的CNS疾病进展。除了脑转移, 还有软脑膜转移。脑膜转移是临床处理起来非常棘手的一种病变。AURA系列研究的22例T790M突变伴有脑膜转移晚期NSCLC患者, 近期缓解率ORR达到55%, 甚至27%患者完全缓解, 疾病控制率(disease control rate, DCR)达91%, PFS达11.1个月, 中位OS达18.8个月。对于软脑膜转移的患者, 这是非常好的疗效。第三代EGFR-TKI在脑膜转移中也有出色的疗效。

综上, 目前的研究提示不同临床特征患者疗效差异主要缘于EGFR突变不同, 需主要考虑是否伴随脑转移来进行特殊处理。由此可见, 根据EGFR亚型进一步细分治疗是NSCLC治疗的发展方向。

四、细分后的推荐是什么?目前针对不同的EGFR突变患者, 我们有多个第一代TKI, 第二代阿法替尼和达克替尼, 第三代奥希替尼, 还有TKI联合抗血管生成治疗以及联合化疗。对于不同EGFR突变患者, 一线治疗到底应该如何选择呢?我个人的观点是应该根据不同的突变亚型细分选择不同的治疗方案。对于19del单一的缺失突变, 最佳推荐奥希替尼, PFS达到20个月以上, 当然目前第一代和第二代的TKI也可以作为选择。对于21 L858R点突变, CTONG 1509研究发现, A+T模式PFS达到19个月以上, 非常类同于19del的疗效, 我个人首先推荐A+T模式, 或者是TKI联合化疗, 因为这组患者相应的更高频率的伴发其他的突变。当然第一/二/三代TKI都可以作为选择。对于非常规的L861Q、S768I、G719X、E709X突变, 美国FDA已经明确首选阿法替尼进行治疗。当然目前其他第一/二/三代TKI也可以作为选择。对于19del/L858R敏感突变合并T790M突变, 首选奥希替尼。对于难治性的20插入突变, 我们希望进入一些临床实验, 但是从临床实践药物可及性来讲, 目前奥希替尼作为推荐。

综上, 由于生物学特点、临床特征和对TKI的敏感性不同, EGFR 19del和L858R被认为是“ 两种不同的疾病” 。大量的RCT和荟萃分析证实, 每个TKI在不同的EGFR突变亚型中疗效存在差异, 因而治疗方案要针对EGFR亚型进行细分, 但仍需前瞻性研究数据验证。尽管EGFR突变类型才是最重要的预后因子, 在选择治疗策略时还需考虑是否伴随脑转移。

记者:杨教授, 目前免疫治疗在肺癌诊疗应用中越来越普遍, 但是免疫治疗也带来了相关的复杂性。我们如何从免疫治疗的复杂性中, 化繁为简?如何在晚期NSCLC免疫一线治疗细分人群?针对以上问题, 能否谈谈您的看法。

杨衿记教授(广东省人民医院):中国肺癌高峰论坛17年了, 风雨同舟, 精准同行, 免疫治疗是否要像驱动基因理论那样走精准的路线?我们讨论以下三点:第一, 一线治疗单药程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand-1, PD-L1)单抗及免疫联合化疗的现有重要证据; 第二, 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)和PD-L1联合, 肺癌能否重复恶性黑色素瘤及晚期肾癌的双免疫治疗的疗效改善; 第三, 驱动基因阳性的患者, 免疫治疗能否改善生存, 如有, 该如何选择患者?

CheckMate-026研究入组转移性晚期NSCLC患者, 主要研究终点是PD-L1表达> 5%患者的PFS, 一线单药nivolumab没有改善生存, 未达到主要研究终点, 但仍在NSCLC一线单药探索中提供很多宝贵经验。KEYNOTE-024研究不允许入组有症状的或没控制好的脑转移患者, 入组晚期NSCLC患者PD-L1表达≥ 50%, pembrolizumab相比化疗可显著提高PFS(10.3个月 vs. 6个月), 有效率接近50%, 单药pembrolizumab的OS达26个月, 从PFS和OS来看, 重复了以前IPASS研究EGFR突变一线靶向治疗达到的10.1个月PFS及20多个月OS。从这个角度看, 如果选择了PD-L1表达水平较高的患者, 类似精准治疗的结果, 包括有效率、PFS和OS。KEYNOTE-042研究pembrolizumab单药可以改善PD-L1肿瘤比例得分(tumor proportion score, TPS)≥ 1%且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者总生存, 研究按照TPS≥ 1%、≥ 20%、≥ 50%分组, 结果提示, TPS越高, 生存获益越明显。尽管总体TPS 1%~49%免疫PD-L1单药疗效不差于化疗, 从最终表达水平看, PD-L1选择性越高, 生存获益越大。KEYNOTE-042中国亚组数据显示中国的数据与全球保持一致, 中位OS绝对数字稳定在20个月, 但单药治疗早期获益不明显, 大约化疗4~6周期时, 看不出来单药免疫治疗与化疗的差异, 生存曲线重叠, 甚至有时候化疗效果更好。选择患者不仅是对近期疗效有影响, 更重要的是对远期生存期有影响。以上研究表明, 高选择PD-L1表达水平的患者, 生存期获益越来越大。

回到现实的问题, 三药联合的毒性必定增加, 那么, PD-L1 TPS≥ 50%的患者在PD-L1单药基础上联合化疗会否取得更好疗效? 2019年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)的一项加拿大随机试验的网络荟萃分析, 入组KEYNOTE-189/407/024三个试验, 评估pembrolizumab+化疗相较于单用pembrolizumab治疗晚期NSCLC且PD-L1表达≥ 50%患者的疗效, 所有3项临床试验的单纯化疗组中位PFS为4.8~6个月。随机试验的网络荟萃分析显示, 在表达≥ 50%PD-L1阳性NSCLC的患者中, 与单用pembrolizumab相比, pembrolizumab联合化疗并未改善OS或PFS。联合化疗和pembrolizumab在早期进展事件、近期有效率方面有益处, 但是9个月之后的总PFS和OS与单药PD-L1相比无获益。虽然三药联合没有更好的远期OS结果, 但是近期疗效获益较好, 而单药pembrolizumab治疗在总体毒性率方面显示出益处, 所以, 对于肿瘤负荷较高需要快速缓解的患者, 可能从三药联合治疗中获益, 但对于不能耐受化疗的患者, pembrolizumab单药治疗选择较佳。

在双免疫治疗方面, 针对PD-1/PD-L1通路还有CTLA-4通路的双免疫单抗联用, NSCLC是否可以重复恶性黑色素瘤和肾癌的阳性结果?发表在《N Engl J Med》的CheckMate-227研究, 分成两部分, 一部分入组PD-L1≥ 1%, 另一部分入组PD-L1< 1%, 对比双免疫、单免疫和化疗方案, 按照PD-L1表达水平进行双免疫治疗, 对比化疗和单免疫治疗均有疗效获益, 但是毒性和安全性风险增加。但是, MYSTIC研究PD-L1单抗durvalumab± CTLA-4单抗tremelimumab在PD-L1肿瘤细胞(tumor cell, TC)≥ 25%晚期NSCLC中PFS、OS较标准化疗均无显著获益。

驱动基因阳性患者能否从免疫治疗获益呢?获益程度有多大?能不能精准识别这一小部分人群?这是我们需要研究的问题。美国一项Ⅱ 期研究单药pembrolizumab一线治疗初治EGFR突变患者, 在十多例中没有一例取得疗效, PFS不到4个月, 这种单药免疫检查点抑制剂一线治疗EGFR突变患者可能连化疗都不如, 远远不如TKI, 失败的原因是什么?在机制方面, 有很多复杂的假说和推论, 如驱动基因的通路依赖性、癌基因成瘾等, 还有肿瘤微环境和免疫微环境, 以及肿瘤细胞之外的间质细胞、淋巴细胞等, 到底有哪些依赖性和作用, 我们还不太清楚。EGFR信号通路激活可促进Treg细胞和tol-DC的产生, 并维持Treg细胞和tol-DC的抑制功能, 抑制免疫疗效发挥。来自肿瘤细胞的外泌体中存在EGFR蛋白, 可能在细胞间发生转移, 促进肿瘤发展。所以, 驱动基因成瘾的理论, 可能跟免疫治疗的微环境影响是不一样的, 所以如果单药免疫治疗EGFR驱动基因阳性患者, 可能不是个好办法。那我们能不能把PD-1/PD-L1通路阻断后使用靶向药?KEYNOTE-021扩展队列尝试免疫+靶向一线治疗EGFR突变NSCLC, 结果不如意。对比EGFR-TKI联合PD-1/PD-L1单抗的几项研究, 如TATTON研究, PD-L1单抗durvalumab联合第三代TKI奥希替尼, 尽管ORR达70%, 但是毒性很大, 接近一半患者AE≥ 3级, 而且15%患者发生严重的间质性肺炎。其他的TKI联合PD-1/PD-L1单抗组合的结果类似, 所以, 这种联用, 疗效并未改进、毒性显著增加、花费更高, 我们在应用时需要考虑。对EGFR-TKI或ALK-TKI耐药的患者能不能获得免疫治疗的机会、哪些分子或者免疫微环境可以从免疫治疗中获益?KEYNOTE-789研究专门针对EGFR-TKI耐药人群, 评价免疫治疗联合化疗的前瞻性、随机、Ⅲ 期试验。入组应用第一代/第二代TKI后耐药或者T790M突变患者第三代TKI后, CNS转移经过严格治疗控制症状, 二线使用安慰剂对照pembrolizumab治疗, 研究免疫治疗能否克服耐药性、改善生存期。期待研究结果能否向一线治疗推进, 为原发耐药患者提供证据。

总结, 关于晚期NSCLC免疫一线治疗如何细分人群, 不管是一线免疫单药还是联合双免疫或者驱动基因阳性患者, 我们都必须参照患者的基线特征。首先, 驱动基因阳性或者阴性的划分, 驱动基因阳性优先考虑TKI治疗, 阴性患者划分PD-L1表达水平, 如强表达(≥ 50%), 中间表达(1%~49%), 弱阳性或阴性表达(< 1%)。另外, 需要划分脑转移患者, 既往Ⅲ 期RCT几乎都没入组有症状的脑转移患者, 需要区分无症状/有症状但已局部控制对比有症状/未局部控制患者。目前一线双免疫治疗在中国还缺乏证据, 包括CTLA-4单抗及PD-1/PD-L1单抗, 未来药物上市了, 我们可能也要划分PD-L1≥ 50%或者弱阳性≥ 1%。对于一线免疫治疗EGFR突变患者, 我们还是考虑TKI的一线治疗, 未来研究方向可能从一线TKI耐药患者入手, 再逐渐向一线推广。

记者:朱教授, 在过去20年当中, 不能手术的局部晚期NSCLC一般是放化综合治疗, 请您谈谈野生型局部晚期NSCLC免疫治疗新的进展或者最佳治疗时机。

朱正飞教授(复旦大学附属肿瘤医院):在不可手术的局部晚期NSCLC, 我们过去的标准治疗是同步放化疗, 而PACIFIC研究的设计是在同步放化疗的基础上, 随机2∶ 1分为两组, 一组是采用PD-L1单抗durvalumab巩固治疗一年, 另一组安慰剂对照的Ⅲ 期临床研究。研究有两个主要终点:PFS和OS。在2017年的欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)上, 首先公布了PFS, 可以看到两组曲线明显分开, 在2018年的世界肺癌大会(World Conference of Lung Cancer, WCLC)上公布了OS, 这两组曲线在一开始就明显的分开, 都达到了主要研究终点, 从而奠定了现在局部晚期NSCLC治疗的标准模式, 也被全球多数指南引用, 成为各个国家的标准治疗手段和方法。在这个研究中需要关注的重点是毒性反应, 采用免疫巩固治疗的患者总体3~4级AE发生率非常低, 几乎不到5%。而免疫治疗本身可能导致的免疫性肺损伤和放射性肺损伤, 两者叠加的肺损伤效应在总体发生率也非常低, 只有3.4%, 跟对照组相比并没有太大的差异。

免疫治疗参与时机有三种模式:免疫巩固治疗、免疫同步治疗和免疫诱导治疗。PACIFIC研究是免疫巩固治疗的模式, 目前已成为了标准的治疗。但仍需要另一项独立研究进行验证。LUN 14-179研究是单臂的前瞻性的Ⅱ 期临床研究, 采用的另一种PD-1单抗pembrolizumab巩固治疗。研究设计跟PACIFIC研究类似, 在同步放化疗以后采用免疫巩固治疗一年。在2018年WCLC上, 首先公布初步PFS和OS的时间, 单臂研究中间的PFS 15.0个月跟PACIFIC研究中间的研究组的16.8个月接近, OS跟PACIFIC研究到目前的时间节点还没有达到。2019年ASCO更新了LUN 14-179研究跟PACIFIC研究中随机对照两组平行对比, 我们看到PFS在12个月、18个月和OS在12个月、24个月的两组数值上非常接近。2020年ASCO结果进一步更新, 研究出现肺损伤的人群有没有影响患者的总体疗效。虽然出现了肺损伤的人群, 用药的疗程数或者用药的总体时间相对缩短, 疗程数减少, 但是两组并没有太大的总体生存上的差异。而且OS时间4年达到接近50%, 相对于历史数据来讲是非常好的研究结果。谈到放化疗联合免疫在局部晚期NSCLC的中间的应用, 我们不能单纯的归结于放化疗联合免疫的1+1=2的作用。因为放化联合治疗可能会改变肿瘤的免疫微环境, 从而可能会使得后续的免疫治疗的参与带来更好的结果, 这也是为什么当时在起初采用免疫巩固治疗的原因之一。

2019年《Br J Cancer》上发表了日本采用新辅助治疗的数据。在新辅助治疗之前, 我们需要取得病理穿刺或者支气管镜活检的标本, 在新辅助治疗手术后可以有手术的标本。通过这个研究探索免疫微环境, 经过前期的新辅助化疗或者放化疗, 总体免疫微环境改变的状况, 采用了两个免疫微环境改变的主要终点:PD-L1的表达水平和CD8+ TIL细胞浸润丰度水平。研究中采用新辅助化疗组18例, 而采用新辅助同步放化疗组23例。PD-L1表达水平方面, 采用新辅助化疗组, 多数患者PD-L1表达水平有所增高, 即使在基线不表达PD-L1, 也有很多患者出现明显提高; 而放化联合组相比单纯化疗组, 对PD-L1的改善或表达水平提高的力度更加强烈。另外关于CD8+ TIL细胞的浸润程度或者丰度, 单纯化疗与同步放化疗组TIL细胞浸润丰度有明显提高, 而放化疗组总体上的比例和患者提高的程度比单纯化疗组明显增强。免疫放化联合治疗对于免疫微环境的改变是一个动态的过程。在动物实验中非常著名的鼠瘤模型, 专门探索了单纯放射治疗对于免疫微环境的改变, 主要是PD-L1的表达水平。对小鼠的肿瘤采用2 Gy连续照射5天, 照射以后相比基线, PD-L1的表达水平有提高, 在整个放疗过程中第三天提高到最高, 但是在放射治疗结束以后, 表达水平有所下降。而在同时联合PD-L1单抗, 探索对于小鼠肿瘤的免疫联合放射治疗的治疗作用。在放疗的第1天和第5天, 也就是在放射治疗期间使用PD-L1的这组小鼠疗效最好, 而采用PACIFIC模式放疗结束以后第7天才使用PD-L1, 总体疗效有所下降。因此, 也就来到我们第二种免疫联合同步放化疗或者免疫联合放射治疗的免疫同步模式。

我们过去在探索局部晚期NSCLC放化联合治疗, 首先从序贯治疗再推进到同步放化疗, 非常大的考虑是患者的毒性反应, 观察患者对于这种治疗手段和方法的耐受性。放射治疗尤其是胸部的放射治疗可以导致放射性肺炎, 而免疫治疗也有可能会导致免疫性肺损伤。那么, 到底胸部放疗的参与和免疫治疗同时使用, 是否给患者带来更多的肺损伤?来自美国的基础研究, 在免疫正常小鼠通过胸部放射线的照射, 联合抗PD1药物以后, 看到两者联合同步使用组的小鼠死亡率明显增高。这不是荷瘤的小鼠, 因此其死亡率绝对来自于毒性反应增加, 在死亡小鼠的尸体解剖可以看到大量CD8+或CD3+的T细胞浸润在正常组织包括肺泡上皮细胞和正常心肌细胞中, 这可能导致小鼠死亡的主要原因。因此, 放疗联合免疫治疗有可能会增加胸部的毒性, 包括肺毒性和心脏毒性。

因此基于毒性的考虑, 目前在联合治疗中多数研究的设计是来看它的耐受性, 到目前为止相对多报道的资料主要是来自四项研究。第一项是NICOLAS研究, 采用nivolumab单抗联合同步放化疗治疗不可手术的局部晚期NSCLC, 主要研究终点是安全性。研究结果安全性对比序贯治疗的毒性水平有所提高, 达到10.4%, 但是10.4%单独的3级肺毒性反应, 在临床上我们认为是可以接受的。另外一项是DETERRED研究, 采用了两组队列, 第一组是采用了PACIFIC研究模式的atezolizumab巩固治疗, 另一个队列是在第一项队列研究看上去是安全以后再进行第二步的同步治疗。我们可以看到它的主要研究终点也是毒性。在入组了第二个队列30例病人中, 仅仅有1例患者, 出现了3级的免疫联合放疗的肺损伤, 而总体上这样一个水平在我们临床上认为是相对比较低, 能够接受。第三组研究是pembrolizumab单抗剂量爬坡研究, 可以看到在剂量爬坡当中, 分别在序贯组, 在放化疗中间的第29天, 在进行的同步组以及在第一天进行的同步组中间, 分别在采用了100毫克到200毫克的剂量爬坡。而剂量爬坡的实验中, 主要研究终点还是患者的耐受性和毒性反应。在手术组中二十几例患者仅仅有两例发生了3级以上的肺毒性反应, 其中一例3级, 另一例出现5级的肺毒性的来源是否由治疗引起, 目前还没有最终的判断结果, 但是总体上我们认为这种治疗手段在这样的研究中间是安全的。

另外报道的样本量最大的研究来自2020年ASCO会议上所报道的KEYNOTE-799研究, 是在鳞癌混合腺癌患者中间可以采用紫杉醇加卡铂周方案联合pembrolizumab单抗进行同步治疗, 另外一组在纯非鳞NSCLC中采用培美曲塞加铂类联合pembrolizumab单抗作为同步治疗。这不是一个随机对照研究, 从毒性反应, 总体上, 紫杉醇加卡铂方案相比于培美曲塞加卡铂的方案总体上毒性反应的发生率更高, 但是肺损伤的发生率在这两组都没有超过10%, 在临床上我们认为也是可接受的。这两项研究的疗效水平对我们目前临床上的影响并不大, 而疗效水平可能要看其他的两项研究。第一项是PACIFIC 2研究, 采用了durvalumab单抗同步放化疗对比单纯的同步放化疗, 目前全球入组已完毕, 这项研究的结果至少能够告诉我们同步放化疗联合同步的durvalumab单抗在总体上的疗效水平以及毒性反应水平。但是并不能说明将来是否能够取代PACIFIC研究现有的巩固治疗的模式。另一项EA 5181研究4月份已经入组了第一例患者, 是纯粹比较PACIFIC研究中间的PACIFIC的模式, 也就是同步放化疗以后序贯采用durvalumab单抗的标准治疗, 另外一组是采用同步放化疗以后再进行巩固的durvalumab单抗的治疗。这项研究结果最后能告诉我们:同步治疗再序贯的模式相比于单纯序贯的模式, 最终能不能改变我们目前的治疗指南, 最终的结果能不能优于目前的PACIFIC研究的标准治疗手段和方法。

最后谈一下免疫的诱导治疗, 这是在同步放化疗的基础上, 因为事实上到目前为止对于免疫诱导治疗的研究相对比较少, 但还是有一定的理论依据。首先, 患者在治疗之前并没有经历治疗创伤, 尤其是放化疗所导致的免疫功能的损伤, 因此免疫系统功能相对比较完善, 有可能在理论上全身的免疫系统激活功能更佳。第二, 有效的免疫治疗导致肿瘤缩小, 可以减小放疗靶区勾画, 在放疗中更好的保护正常组织。第三, 有效的免疫治疗可以使更多的效应性T细胞从周边的外周血募集到肿瘤组织, 这样可以提高目前的标准治疗, 放化疗或者放疗参与的总体疗效水平。最后一点特意提出是因为在免疫治疗时代, 大家关注点在其他的传统的治疗方法对于免疫微环境的改善, 是否能够有利于后续免疫治疗的参与。但是我们现在很少关注免疫治疗本身的总体疗效是否会提高过去传统治疗方式, 包括化疗、放射治疗。2005年芝加哥大学在《Blood》上所发表的一项临床前期的研究, 探索了肿瘤CD8+杀伤性T细胞浸润丰度跟放射治疗本身的疗效, 没有加上免疫治疗, 我们可以看到, 如果它的免疫微环境相对比较好, 浸润的CD8+ TIL细胞的丰度相对比较高情况下, 放射治疗本身的疗效也会比较好。相反, 如果本身肿瘤的免疫原性状况相对比较差, 或者CD8+ TIL细胞的浸润丰度相对比较少的情况下, 放射治疗的疗效也相对比较差。

现在免疫诱导治疗的临床研究, 一线研究只有一项在2020年ASCO公布的AFT-16研究。这项研究是在不可手术的局部晚期NSCLC经过前期的atezolizumab诱导治疗后, 进行标准同步放化疗以后再进行巩固。这项研究的主要研究终点采用12周的DCR, 总体上AE可以耐受, 在前期DETERRED研究看到采用同步放化疗联合同步的atezolizumab所能取得的相应比较好的患者耐受性。这个研究结果中, 12周DCR非常高, PD-L1阳性患者达到90.9%, PD-L1阴性患者达到82.4%的高水平。有将近三分之二的患者经过PD-L1检测。似乎从数字上来讲, PD-L1阳性的患者总体有效率DCR更高, 但阴性患者也不差。那到底PD-L1的表达水平在这中间能起到什么样的作用?那么再回到免疫诱导治疗的理论依据:有效的免疫治疗导致肿瘤缩小可以减小放疗靶区范围, 更好的保护正常组织; 有效的免疫治疗可以改善免疫微环境使更多的效应性T细胞浸润肿瘤组织, 有利于后期同步放化治疗的干预, 从而提高放疗疗效。所以我们需要去找出什么样的患者能得到有效的免疫治疗。对于目前局部晚期NSCLC免疫参与时机, 我个人认为在精准医学时代, 应该是个体化的设计。2019年ASCO公布一项个体化设计的研究, 目前采用非常简单的指标即PD-L1的表达水平, 因为目前在晚期NSCLC的证据中, PD-L1的表达水平对预测免疫治疗的疗效相对比较可靠。对于PD-L1高表达的人群采用免疫诱导治疗, 似乎多数的人群可以达到前面所说的有效的免疫治疗, 对于PD-L1低表达人群, 目前的免疫微环境可能不适合单纯的免疫治疗, 因此是采用了前期的同步放化疗来改善患者的免疫微环境以后再进行免疫巩固参与, 这样一个研究的结果到底怎么样, 我们拭目以待。我个人以为这是一个相对比较好的设计。在未来我们有更好的新靶点, 除了PD-L1表达水平以外的更好的生物标志物来预测免疫治疗的疗效。在谈论免疫参与合理时机的这种个体化问题, 这样的研究设计方法和途径可能在未来能带来更多的契机。

现在我们谈到免疫治疗多数是认为是免疫检查点抑制剂, 不是所有的免疫治疗的药物都是PD-1或者PD-L1的抗体, 现在有很多新的免疫药物正在研发, 而不同的免疫药物在免疫的整个节点所起的作用不一样, 从而它跟放疗联合的时机可能不一样, 所取得的疗效不同。

综上所述, 免疫巩固治疗是目前的标准, 免疫同步治疗是目前探索的热点, 免疫诱导治疗可能是现在新的研究方向。我个人认为个体化免疫治疗时机的探索可能是未来的方向。不同的免疫治疗药物有不同的参与最佳时机, 不能一概而论。

记者:陆教授, 随着肺癌领域研究的蓬勃发展, 在我们过去曾经认为的单一病种的肺癌, 慢慢地就变成了具有高度异质性的疾病。人群越来越细分, 治疗选择越来越丰富多样, 临床研究的设计也越来越趋于复杂, 创新总是层出不穷, 这也给我们未来的临床研究, 临床治疗以及新药研发带来了许多的困难。面对这样的风雪如何的勇往前行, 请陆教授跟我们谈谈未来肺癌临床研究发展趋势是什么?

陆舜教授(上海交通大学附属胸科医院):肺癌已经从一个疾病变成了一组疾病, 通过高通量测序, 我们已知不管是早期还是晚期肺癌都看到这种高度的异质性, 所以, 肺癌绝对不是一个疾病, 而是一组疾病。不同的驱动基因或者不同的肿瘤生物学的特征, 决定了肺癌治疗的手段转归不一样。TRACERx系列研究, 给了我们很多临床设计的思路。肺癌多样性, 也就是不同的异质性, 已经证明治疗的结局不一样。肿瘤的进化过程中, 也可预见一些事件的发生。随着检测技术和方法的改变, 通过动态的监测, 我们能够看到肿瘤在不同阶段的生物学特征的变化, 进而在最近的研究当中, 不断地发现转移和免疫逃逸的机制, 这对肺癌的精准医疗或者免疫治疗, 都是很好的帮助。

回顾过去对肿瘤特别是肺癌的生物学的了解、整个诊治的过程及药物研发。在早期, 我们知道一个靶点, 然后确定靶点的治疗。例如, 第一代的吉非替尼, 实际上早在1997年在实验室就发现了EGRF的药物, 而上个世纪的60年代在实验室已经知道EGFR通路, 但在2004年才知道EGFR突变可能预测TKI的疗效。随后莫树锦教授完成的IPASS研究, 到2009年才真正确定了TKI主要突变患者。随后克唑替尼开发就快一点, RET抑制剂现在就更快了。目前已经通过二代测序把肺癌的1%发生频率的突变都找出来了, 剩下的都已经是千分之几, 甚至万分之几的罕见或者少见突变。那么这种突变单药筛查的成本会很高, 入组很困难, 我们需要探索创新的临床实验研究设计来解决这些问题。

第一种实验设计是大家很熟悉的伞形设计, 简单讲就是在单一疾病背景下研究多种靶向治疗, 包含探索性概念验证和验证性应用。概念性验证最经典是BATTLE和LUNG-MAP研究。伞形设计的优点在于与富集设计相比, 显著提高了筛查率, 更多的患者满足入组条件。但是伞形设计的缺点为当1例患者表现出> 1个生物标志物时, 这例患者可能会被纳入多个组中, 这种重叠必须在统计分析计划中予以考虑。例如, BATTLE研究是第一个要证明生物标志物驱动的研究, 现在想想可能很简单, 在当初真是不太容易。当初要证明通过活检可以指导探索性新的治疗靶点或者耐药机制, 然后明确这些药物是否可行。所以当初都要做二次活检。在2011年美国癌症研究会年会(American Association for Cancer Research, AACR)报道的时候引起很大轰动, 首次概念性的验证证明了以分子病理为特征的研究是可行的, 通过活检能够找到相应的靶点进行治疗。所以在BATTLE研究以后就有了所谓的BATTLE-2、BATTLE-3。从复治的患者目前已经走到了初治的患者, 都要生物标志物筛查, 这个大大提高我们的筛查患者的效能和加速药物的研发。随后BATTLE-2研究是在复治患者中验证已知的标志物是否有效及探索可能有效标志物的早期临床试验, 加速验证性的效能。BATTLE-3是在一线治疗中, 通过生物标志物的伞形设计, 不是一个标志物, 而是一组标志物来探索不同的药物, 加速研发速度。美国的Lung MAP研究, 在肺鳞癌中研究包括FGFR、PIK3CA等的标志物在相应早期的药物, 在临床前研究证明有效, 是不是在临床当中有效。比如说FGFR在早年AZD4547在临床研究中被证明有效, 随后在Lung MAP研究中却没有做出统计学的差异, 换句话说极早的药物被证明是无效。

第二种实验设计是篮子试验, 简单来说是研究多种疾病和亚型中单一靶点靶向治疗。优点在于能将高度罕见的肿瘤类型纳入试验, 使研究效能更高, 可以快速推进到不同的适应证当中, 在不同瘤种当中可以同时获批。但是, 缺点是同一驱动基因的改变, 在不同肿瘤类型表达相同生物标志物的同时, 对治疗的反应可能不一样。例如BRAF-V600E突变在黑色素瘤单药达拉非尼很有效, 到肺癌就可能需要联合治疗, 但是到肠癌就算联合治疗都没效。所以, 篮子试验在同一驱动基因下, 同一种治疗药物在不同瘤种当中有可能可以验证出来一样但也有可能是不一样的。比较成功的NTRK抑制剂, 在肺癌当中已经是以千分之几的概率证明是非常罕见的驱动基因, 但是肺癌患者基数比较大, 所以绝对人数比较高。但是在有些瘤种当中的发生率比较高, 如分泌乳腺癌、小儿纤维肉瘤等, 但是这些肿瘤本身的发生率很低, 所以就需要做篮子试验。在LOXO-292的研究中, 证明在不同的瘤种, 分层不同的组进行验证都有NTRK抑制剂的融合。在篮子试验中, 针对NTRK抑制剂, 至少有三个药物都做了研究, 其中LOXO-292已经获得了FDA的批准, entrectinib的研究结果也不错, 缓解率ORR达57%, 目前在中国的注册研究也在进行当中。第二代的LOXO的抑制剂LOXO-195, 在既往NTRK抑制剂失败的患者中早期结果也比较好, 是一个比较成功的篮子试验的结果。现在还有把篮子试验和伞形设计结合在一起的设计。在NCI-MATCH研究中, 针对超过30个热点突变的多瘤种, 进行多靶点的治疗。在这个研究当中, 一些没效的亚组或子研究被及早的停止了, 而有效的一些研究还在进行当中。

还有一种设计是平台设计, 也是研究单一疾病的多种靶向治疗, 跟伞形设计相似, 但它更重要是通过一种决策的算法, 通过自适应的随机法, 用贝叶斯设计的方法来确定能保证有效的这组患者能应用到更多的有效的药物当中。比较成功的是乳腺癌的I-SPY 2研究, 已经在《N Engl J Med》报道了结果, 能够加速药物治疗的效果。

另一种新型的研究设计是主方案(master protocols)设计, 就把伞形、篮式和平台设计三种整合在一个大的研究方案里面。所以主方案设计可能包括多种疾病, 也可能是单一疾病的多种或者一种的干预措施, 对特定标志物的患者或者是不同的疾病亚群进行干预。主方案设计在伦理学方面有些需要注意的事项。例如, 罕见的恶性肿瘤患者有机会入组研究并从中获益, 但因为招募数量不足, 故试验可能产生无明显临床意义的结果, 由于样本量不足可能无法获批药物。还有肿瘤样本的复杂性可能带来偏倚, 导致结果不可靠。另外是在现有的信息, 在未来的试验中可能开发出有效的治疗方法, 但是它们对患者的直接获益有限, 而且肿瘤携带多个突变的患者入组到匹配单个突变的治疗组中仍存在争议。过度使用“ 个体化医疗” 、“ 精准肿瘤” 等短语可能会对患者产生误导, 导致结果偏倚。虽然有很多设计方案, 但有一个问题至今还没解决。在肺癌当中存在共突变或耐药以后的共突变, 到底该怎么解决?目前尚无一个好的研究设计可以解决。

刚才讲了靶向治疗, 我们再回到免疫治疗, 免疫治疗已经改变了我们很多研究结果, 但是免疫治疗更为复杂, 免疫治疗基于生物学的认识跟靶向治疗不太一样, 靶向治疗我们只要了解肿瘤本身, 基本上就能够解决一些问题。但免疫治疗不单是患者肿瘤的本身, 还和微环境、患者的整个免疫状态及宏基因组有关, 需要整个复杂的生物信息整合。另外在靶向治疗中, 我们比较成功的从临床前确定精准靶点, 到早期临床研究当中精准的找到靶点验证, 都相对比较顺利, 但是免疫治疗不太一样, 有些时候从机制到临床, 有非常好的前景的临床前研究, 并不带来临床的结果。比如当年IDO抑制剂研究, 在临床前研究和Ⅱ 期试验都证明有很好的疗效, 非常有前景, 但是到Ⅲ 期就没有差异, 所以有前景的策略并不一定带来临床研究的成功, 免疫治疗的复杂性远远高于靶向治疗。2018年《Ann Oncol》报道的关于免疫治疗的一些临床试验, 并没有全部都成功, 但至少一部分试验可能带来提示。KEYNOTE-001是比较大的篮子试验, 在不同瘤种当中做剂量爬坡的同时, 再做扩展性的研究, 同时还探索靶点, 所以是通过一个研究将这些整合在一起。通过这种方式, 在肠癌当中看到MSI能够从单药pembrolizumab获益。基于这样一个比较小的研究, 美国FDA首次批准了MSI用pembrolizumab来治疗, 未依照肿瘤原发部位, 而按特定基因分子特征的肿瘤的方式来批准药物, 具有里程碑式的意义。

回到免疫的探索, 重点在淋巴细胞浸润与否, 决定了治疗疗效。在抗原整个递呈过程, 都跟免疫治疗的疗效很有关系, 因为不但肿瘤本身涉及到免疫系统, 还涉及到免疫系统的免疫逃逸, 包括HLA杂合子缺失、新抗原进化和抗原呈递中断等。因此在免疫时代的master protocol已经拉开序幕, 大概可能要考量包括肿瘤基因组学与肿瘤应答、患者遗传germline基因组、肿瘤免疫微环境、系统标志物、共栖微生物等。正在进行的精准免疫治疗, 也是根据患者的免疫状态, 就是所谓的冷肿瘤、热肿瘤, 研究可能的免疫抑制机制, 做免疫分型, 根据免疫分型来尝试不同的免疫药物或者免疫药物的组合的临床试验, 目前是一个大的趋势。例如, 现在有些研究会根据IFN-γ 或者TGF-β 的表达来进行相应的在不同肿瘤当中, 特别是一些冷肿瘤包括乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌来尝试PD-1抑制剂加上STING通路抑制剂或者TGF-β 抑制剂, 都在扩展免疫时代的基于生物学的认识来进行药物的临床试验。对于肿瘤特别是对于肺癌生物学的认识, 是未来创造可能治疗的一个窗口, 但是也跟传统的认识可能有点不一样, 因为以前在研究肿瘤的微环境的时候, 似乎肿瘤周围的淋巴细胞很重要。但是2019年《Nat Med》上的研究发现免疫抑制剂真正发挥作用的T细胞并不是常驻在肿瘤周围的T细胞, 或者所谓的具有记忆的T细胞, 而是远道动员来的T细胞。这跟我们原来静态的看肿瘤的组织周围的微环境可能不太一样, 提示肿瘤的微环境是一个动态改变的过程。免疫时代的主方案研究比较复杂, 免疫跟靶向不太一样, 有很多的变数, 基于多组学的研究, 可能计算方法或者考量会比较复杂, 需要所谓的人工智能。需要所谓的super brain来整合庞杂的生物信息。

最后讲一点研究方法的改变, 因为ctDNA走得很快, 中国学者王洁教授做的BENEFIT研究或者FLAURA研究的ctDNA清除跟疗效之间有很大关系。今年ASCO韩国也报道了类似结果, 所以可以考虑用ctDNA清除率来做一些临床试验。目前已经在开展基于液体活检的临床试验, 如根据CTC寻找免疫治疗标记物等。当然个体化的治疗永远是我们的未来和希望, 所以基于肿瘤新生抗原, 也就是免疫治疗的本质, 根据新生抗原来进行个体化治疗, 目前也正在做一些探索, 有些结果令人鼓舞。当然, 我们还有很多未知的地方, 大家需要共同努力。

在吴一龙教授、陆舜教授、陈晓媛教授的主持下, 在云端与会专家的共同参与下, 本次论坛达成以下共识:

共识一:随着越来越多肺癌驱动基因的发现和相应特异治疗药物的上市, 推荐采用高通量的检测方法一次性发现可靶向的驱动基因并一线使用相应的靶向药物治疗。

共识二:随着同一情况下可选择的药物和方法越来越多, 需要建立一个兼顾疗效、安全性、生存质量和补偿机制的综合评分系统, 以让患者得到较为理想的治疗价值。

共识三:需要细分EGFR敏感突变的两个亚型(exon19和exon21 L858R)和是否伴有脑转移, 分别给与不同的治疗:

• 对于exon19缺失, 优先推荐奥希替尼或阿法替尼;

• 对于exon21 L858R突变, 优先推荐达可替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼;

• 对于脑转移患者, 优先推荐奥希替尼、埃克替尼。

共识四:对于ALK融合的晚期非小细胞肺癌, 推荐阿来替尼为初次治疗的首选药物。

共识五:基于综合评分系统评分, 对于驱动基因阴性, PD-L1> 50%的晚期非小细胞肺癌患者, 首次治疗优先推荐pembrolizumab单药治疗, 也可考虑pembrolizumab联合化疗。

共识六:不论PD-L1表达如何, 对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌, 首次治疗优先推荐pembrolizumab联合化疗。

共识七:不可手术局部晚期非小细胞肺癌, 优先推荐同期化放疗后durvalumab巩固维持治疗。

共识八:Ⅳ 期小细胞肺癌, 首次治疗优先推荐PD-L1抑制剂联合EP方案化疗。

共识九:在综合评分的基础上, 仍需结合每一位患者的具体情况如PS状态选择最适合的治疗方案进行精细化管理。