引用本文
程颖. 小细胞肺癌免疫治疗的春天到来了吗?. 循证医学, 2020,20(3): 145-148.
CHENG Ying. Is the Spring of Small Cell Lung Cancer Immunotherapy Coming?. Journal of Evidence-Based Medicine,2020,20(3): 145-148.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2020.03.003
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小细胞肺癌免疫治疗的春天到来了吗?
程颖
吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 长春 130012
作者简介:

程颖(1962-), 女, 黑龙江望奎人, 主任医师, 教授, 博士研究生导师, 主要研究方向为恶性肿瘤诊治尤其是肺癌临床诊治和转化性研究。

基金项目:重大新药创制科技重大专项项目(2020ZX09201-024)
关键词: 小细胞肺癌; 免疫治疗
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期: 2020-09-08
Is the Spring of Small Cell Lung Cancer Immunotherapy Coming?
CHENG Ying
Author's address: Department of Thoracic Medical Oncology, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun 130012, China
Key words: small cell lung cancer; immunotherapy

随着2018年免疫治疗为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)送来了阵阵春风雨露, 两朵免疫之花atezolizumab和durvalumab凭借IMpower133研究和CASPIAN研究在荒芜了30余年的广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC)一线治疗领域绽放, 终结了依托泊苷联合顺铂/卡铂(EP/EC)方案化疗作为ES-SCLC一线标准治疗的历史, ES-SCLC也成为备受免疫治疗青睐的领域, 抗程序性死亡受体1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand-1, PD-L1)抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的研究风起云涌, 不断有新的结果公布。

1 广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗概况

目前在ES-SCLC中有4项免疫一线治疗的研究公布了结果, IMpower133研究中atezolizumab联合化疗为ES-SCLC带来2个月的生存获益[1], durvalumab则凭借在CASPIAN研究中与化疗联合增加2.7个月的生存和降低27%的死亡风险[2], 纷纷在2019年和2020年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准成为ES-SCLC新的标准一线治疗。最近IMpower133研究[3]和CASPIAN 研究更新的结果中[4], 依然看到两个PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC生存期(overall survival, OS)显著获益, 进一步巩固了atezolizumab和durvalumab联合化疗一线治疗ES-SCLC的标准治疗地位。然而在肺癌领域一贯表现出色的PD-1抑制剂pembrolizumab在KEYNOTE-604研究[5]中错过SCLC至关重要的主要终点OS, 让人有些失望和意外; 另一个PD-1抑制剂nivolumab在一项联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ 期研究[6]中同样没有获得OS的显著改善。

面对PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂一线治疗ES-SCLC呈现冰火两重天的局面, 也引发了关于SCLC免疫一线治疗的思考。虽然PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂在作用机制, 药物晶体结构上存在差异, 但在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)及其他瘤种中没有出现SCLC中两极分化的结果, 两类药物在SCLC中是否存在疗效的不同还需要更多的研究进行验证。从ES-SCLC一线免疫治疗这几项研究中看到, 在人群选择上KEYNOTE-604研究[5]纳入更多肿瘤负荷大, 预后差的患者, 比如脑转移患者比例更高, 中位基线肿瘤靶病灶最大直径之和更大, 这可能也是KEYNOTE-604研究没有获得阳性结果的原因之一。而研究设计的差异可能是导致这几项研究获得不同结果更重要的原因。IMpower133研究是随机双盲, 安慰剂对照的研究[1], 采用无进展生存期(progression-free survival, PFS)和OS双终点设计, 研究仅对α 进行了一次拆分, 获得了OS和PFS鱼和熊掌兼得的结果; CASPIAN研究[2]是3组设计, 研究者和患者是非盲状态, 申办方是盲态, 增量双免疫联合化疗治疗组对α 进行了拆分, 但仅有一个主要终点OS, 舍弃了PFS同时获益的完美要求, 最终获得了durvalumab联合化疗组OS的改善, 这项研究美中不足是双免疫联合化疗组的设计分走了α , 却没有在4药治疗组看到OS的获益; KEYNOTE-604研究[5]与IMpower133研究相似都是随机双盲的设计, PFS和OS双终点, α 在OS和PFS之间进行拆分, 但这项研究设定了2次中期分析, 而且采用固定次序检验, 期望一口气拿下PFS和OS的获益, 甚至客观缓解率(objective response rates, ORR)的突破, 然而这项研究仅获得了PFS的统计学改善, 最终与OS失之交臂。可见明确研究要解决的问题, 合理的统计假设是一项研究成功的关键, 也是未来开展ES-SCLC免疫一线治疗研究需要关注的问题。

2 小细胞肺癌免疫治疗如何实现突破

虽然免疫治疗加入一线治疗为ES-SCLC带来了2个多月的生存改善, 但是在6个月前OS曲线中免疫联合化疗与化疗在IMpower133和CASPIAN研究中都交织在一起没有分离, 只有一部分SCLC患者能够从免疫联合化疗中取得长期获益。同时几项研究也看到无论是否有统计学意义, PD-L1或者PD-1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的PFS没能超越6个月[1, 2, 3, 4, 5, 6], ORR也没能出现具有临床意义的突破, 提示ES-SCLC现有的一线免疫治疗模式有待进一步优化。

2.1 治疗策略优化

与NSCLC相比, SCLC中浸润的免疫细胞较低, 尤其是CD8阳性T细胞, 而且在SCLC中CD8/CD3的比例显著减少[7], 提示多数SCLC是免疫沙漠型为主的“ 冷肿瘤” 。同时SCLC中发挥免疫抑制功能的Treg细胞(FOXP3+, 72.1%)高浸润[8], 进一步影响免疫应答。免疫系统发挥清除肿瘤的作用首先需要CD8+T细胞通过MHC-I识别肿瘤细胞, 而在SCLC中通过多梳抑制性复合物(polycomb repressive complex 2, PRC2)介导MHC-I的表观遗传学沉默, 是发生免疫逃逸, 影响免疫治疗疗效的机制之一[9]。通过联合促进免疫细胞浸润, 促进抗原提呈和识别, 增加肿瘤抗原释放的治疗策略使“ 冷肿瘤” 变为“ 热肿瘤” 是提高免疫治疗疗效的方法。研究发现SCLC肿瘤组织中NK细胞浸润显著减少, 与清除SCLC中CD8+T细胞相比, 清除NK细胞明显增加了转移的发生, 而NK细胞的活化能够控制SCLC的转移[10], 提示活化NK细胞的治疗策略联合PD-1、PD-L1抑制剂是SCLC可行的治疗选择。基于酪氨酸的免疫受体抑制基域(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain, TIGIT)是另一个免疫检查点, TIGIT在CD4+ T细胞, 效应CD8+T细胞和NK细胞中高表达, 抑制TIGIT不仅影响T细胞免疫, 也恢复NK细胞的功能, 和PD-1、PD-L1抑制剂能够发挥协同作用[11, 12]。目前一项TIGIT抑制剂tiragolumab联合atezolizumab和化疗一线治疗ES-SCLC的随机双盲安慰剂对照Ⅲ 期研究也正在进行中, 这些研究将为SCLC一线免疫治疗带来更多治疗选择。

SCLC的异质性非常显著, 在肿瘤细胞方面SCLC的起源多样, 染色体不稳定, 基因组复杂性, 在这种情况下, 单一的治疗手段难以对所有的患者发挥持久的作用。SCLC中免疫治疗与分子靶向药物的联合也是研究的热点。研究发现SCLC存在DNA损伤修复(DNA damage response, DDR)异常[13], SCLC中内源性DNA损伤是由DDR进行修复的, 抑制DDR导致细胞质DNA释放, 通过第二信使活化干扰素基因刺激物(stimulator of interferon genes, STING)信号促进炎症相关基因转录表达(IFN-β , IL-5, IL-10表达), 促进T细胞募集和增加肿瘤细胞PD-L1的表达, DDR抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合也同样发挥协同作用[14, 15, 16]。在olaparib联合durvalumab治疗多瘤种的Ⅱ 期[17]篮子研究中包含了SCLC队列, 初步的结果发现, 在非选择人群中免疫联合聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制剂并未给SCLC带来更多的惊喜, 但是在1例存在BRCA1突变的患者中获得了完全缓解(complete response, CR)的疗效, 既往研究中也发现, PARP抑制剂治疗SCLC需要选择人群[18, 19, 20], 哪些标志物能够更准确的预测免疫联合PARP抑制剂的疗效还需进一步探索。

另外SCLC是一种高度血管化的肿瘤[21, 22]。小分子抗血管药物安罗替尼在SCLC后线治疗中获得PFS和OS的改善[23], 提示调整肿瘤血管生成是改善SCLC肿瘤微环境可行性的治疗策略。一项PD-L1抑制剂TQB2450联合安罗替尼治疗晚期实体瘤的Ⅰ 期研究[24]中纳入了6例经多线治疗的SCLC患者, 其中4例获得了部分缓解(partial response, PR), 初步看到免疫联合抗血管药物在SCLC治疗中充满前景。在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗广泛期SCLC二线的多中心、两阶段Ⅱ 期研究[25]中纳入了59例患者, 获得了33.9%的ORR, 中位PFS和OS分别为3.6个月和8.4个月, 尤其对耐药的患者也有非常好的疗效。提示通过抗血管生成和免疫调节对肿瘤微环境进行双重调控能够给SCLC带来额外的获益。在这些研究的基础上, 一项在标准化疗的基础上增加安罗替尼和TQB2450一线治疗ES-SCLC的Ⅲ 期研究正在进行, 期待这项研究能为ES-SCLC一线治疗带来新的治疗选择。

2.2 人群选择优化

标志物的选择将是未来SCLC免疫治疗成功的关键。SCLC中已经开始进行免疫治疗标志物的探索。研究最广泛的是PD-L1表达与免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC疗效的相关性。研究发现在SCLC中无论是肿瘤细胞PD-L1表达还是肿瘤细胞或者免疫细胞PD-L1表达都与免疫联合化疗的疗效没有相关性[2, 3, 5]。而另一个免疫治疗中重要的标志物肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB), 虽然在涵盖多个瘤种包括SCLC的KEYNOTE-158篮子研究[26]中发现高组织TMB(tissue TMB, tTMB)的患者接受pembrolizumab单药治疗获益更显著, 然而在IMpower133研究的探索性分析中[1], 在不同的阈值下血浆TMB(blood TMB, bTMB)未能预测免疫联合化疗治疗SCLC的疗效。包含SCLC的另一项篮子研究KEYNOTE-028研究[27]则探索了通过T细胞炎症基因表达谱预测pembrolizumab单药的疗效, 研究发现对pembrolizumab治疗获得应答的患者T细胞炎症基因表达谱得分更高, 提示T细胞炎症基因表达谱可能是免疫治疗的预测标志物。今年美国临床肿瘤年会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)上一项来自埃默里大学的研究[28]发现T细胞炎症基因谱高表达的患者富集在Y亚型中, 进一步研究发现Y亚型的SCLC中HLA基因高表达, 有显著的T细胞受体重排, 提示Y亚型的SCLC可能从免疫治疗中获益。有研究发现YAP1主要表达在非神经内分泌或者低神经内分泌的SCLC细胞簇中[29], 与高神经内分泌型SCLC(主要表达ASLC1)相比, 低神经内分泌的SCLC中有更多的免疫细胞浸润, 而且存在PVR(CD155)(TIGIT和CD96的共抑制因子), TIM3, IDO, MHC-Ⅱ 的高表达, 表明低神经内分泌表型的SCLC是潜在免疫治疗获益者, 但需要通过临床研究进行验证。

2.3 免疫治疗拓展至局限期小细胞肺癌

自上个世纪90年代同步或者序贯放化疗成为局限期SCLC标准的诱导治疗模式以来, 在局限期SCLC系统治疗方面几乎没有突破。免疫治疗在ES-SCLC一线治疗中的生存获益, 也推进了免疫治疗在局限期SCLC的研究。放射治疗损伤肿瘤细胞促进肿瘤相关抗原释放; 募集、活化树突状细胞, 刺激MHC-Ⅰ 表达上调, 释放细胞因子活化CD8+T细胞, 导致肿瘤细胞发生免疫原性死亡, 同时在引流淋巴结区域活化树突状细胞和促进CD8+T细胞启动和运输, 放疗与免疫治疗发挥协同作用[30]。在局限期SCLC标准放化疗的基础上增加免疫治疗是研究的热点。

目前在局限期SCLC的免疫治疗研究包括放化疗后免疫巩固治疗以及免疫治疗介入在放化疗的过程中。ADRIATIC研究是一项局限期SCLC放化疗后巩固治疗的国际多中心的Ⅲ 期研究, 目前国内已经启动开始入组; 另外罗氏将在中国开展一项Ⅱ 期的局限期SCLC同步或者序贯放化疗中开始进行阿替利珠单抗治疗的研究, 此外国产的免疫检查点抑制剂在局限期SCLC的研究也将开启, 这些研究将探索在不同的时间点介入局限期SCLC治疗的疗效和安全性, 将为我们阐释局限期SCLC的免疫治疗如何进行得更有效、更安全, 这些研究可能成为未来改变局限期SCLC治疗格局的基础。

免疫治疗时代的到来让举步维艰的SCLC发生着蜕变。在一线治疗中免疫治疗与化疗携手让SCLC获得了前所未有的生存改善, 也推进了对SCLC免疫逃逸机制的阐释和免疫治疗研究的进程。随着对SCLC免疫微环境特征的充分理解, 不同免疫检查抑制剂与机体免疫系统复杂的作用机制的全面解析, 经标志物的筛选, 采用更高效的治疗策略最终将带来SCLC的治疗现状彻底改变。

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