引用本文
李慧, 钟育敏. 小细胞肺癌的分子分型研究成为临床转化研究新方向. 循证医学, 2020,20(3): 149-151.
LI Hui, ZHONG Yu-min. Molecular Subtypes of Small Cell Lung Cancer: A New Direction for Clinical Translational Research. Journal of Evidence-Based Medicine,2020,20(3): 149-151.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2020.03.004
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小细胞肺癌的分子分型研究成为临床转化研究新方向
评价者:李慧1, 文献合成者:钟育敏2
1.吉林省肿瘤医院肿瘤转化医学实验室, 吉林 130012
2.广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州 510080
作者简介:

李慧,MD,PhD,研究员,吉林省肿瘤医院转化医学实验室和肺癌分子诊疗吉林省重点实验室副主任、生物样本库主任、伦理委员会主任。长期从事免疫学、分子生物学及肿瘤学的基础及临床转化研究,研究方向主要为分子靶向治疗相关新型肿瘤生物标志物(包括组织、ctDNA、循环肿瘤细胞及外泌体细胞)的鉴定及临床验证、肺癌耐药及异质性的新机制及干预策略、前瞻性临床试验生物标志物的探索性研究。
曾留学德国、爱尔兰及美国,现为中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤生物标志物委员会委员,CSCO转化医学专家委员会常务委员,中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员,中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常务委员,吉林省医学会医学遗传学分会委员,吉林省科技项目评审专家,吉林省卫生健康委员会拔尖创新人才,美国癌症研究协会(AACR)、美国临床肿瘤学会(ASCO)、国际肺癌研究协会(IASLC)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会员。
已发表科研论文40余篇,其中SCI论文30余篇,参编著作6部。参加国家自然科学基金3项,省市科研课题40余项,曾获香港求是科学技术基金和吉林省优秀回国人员科技基金;吉林省科技进步奖一等奖2项、二等奖1项和三等奖2项,吉林省自然科学学术成果一等奖2项、三等奖1项,长春市科学技术进步二等奖1项,中华人民共和国国家知识产权局专利1项。

关键词: 小细胞肺癌; 分子亚型; ASCL1; NeuroD1; YAP1; POU2F3
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期: 2020-09-14
Molecular Subtypes of Small Cell Lung Cancer: A New Direction for Clinical Translational Research
Reviewer: LI Hui1, Literature Co-worker: ZHONG Yu-min2
Reviewer's address: Translational Cancer Research Lab, Jilin Cancer Hospital, Changchun 130012, China
Key words: small cell lung cancer; molecular subtype; ASCL1; NeuroD1; YAP1; POU2F3
1 文献来源

研究一:Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: A synthesis of human and mouse model data[J]. Nat Rev Cancer, 2019, 19(5):289-297.

研究二:Owonikoko TK, Dwivedi B, Chen ZJ, et al. YAP1 positive small-cell lung cancer subtype is associated with the T-cell inflamed gene expression profile and confers good prognosis and long term survival[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15S):Abstr 9019.

2 证据水平

2b。

3 背景

研究一:临床上小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)的治疗一般根据疾病的分期, 而在分子分型和靶向治疗方面进展甚微。既往已有研究根据SCLC的生物学特性将SCLC分型。

研究二:根据转录因子ASCL1, NeuroD1, YAP1, POU2F3表达水平将SCLC分为SCLC-A, SCLC-N, SCLC-Y和SCLC-P四个亚型。这些亚型在临床上的验证和生物学联系仍未确认。

4 目的

研究一:提出公认的SCLC分型方法。

研究二:临床上验证已提出的SCLC分型方法, 并探寻其与临床预后的关系。

5 研究设计

研究一:

• 研究条件:美国纪念斯隆· 凯特林癌症中心和德州大学安德森癌症中心等多中心研究。

• 研究对象:来源于既往研究的81例SCLC患者肿瘤标本及癌细胞系百科全书(Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE)中的54个SCLC细胞系的基因测序结果。

• 研究方法:全基因组测序、RNA测序和聚类分析。

• 评价指标:81例SCLC患者肿瘤标本和54个SCLC细胞系ASCL1、NeuroD1、YAP1、POU2F3等关键转录因子表达水平。

• 干预措施:对81例SCLC患者和54个细胞系根据关键转录因子表达水平进行聚类分析。

研究二:

• 研究条件:美国埃默里大学癌症研究所。

• 研究对象:来源于埃默里大学癌症研究所的61例SCLC和肺类癌患者的肿瘤标本进行RNA测序, 130例SCLC患者的肿瘤标本进行免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)检测。

• 研究方法:分别用RNA测序和IHC方法检测YAP1蛋白的表达。

• 评价指标:61例患者根据RNA测序结果分为四个亚型, 并比较各型的总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression-free survival, PFS)。130例患者YAP1表达水平比较。

• 干预措施:61例患者的肿瘤标本进行RNA测序, 计算OS、PFS。130例患者的肿瘤标本进行IHC检测YAP1表达水平。

6 主要结果

研究一:

根据ASCL1, NeuroD1, YAP1, POU2F3四种关键转录因子的表达水平将81例SCLC患者和54个SCLC细胞系分为SCLC-A, SCLC-N, SCLC-Y和SCLC-P四个亚型(各亚型的最后一个字母代表与该亚型关系最为密切的转录因子)。在81例小细胞肺癌患者中, SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y和SCLC-P亚型分别占0.70 [95%可信区间(confidence interval, CI)(0.60, 0.79)]、0.11[95%CI (0.06, 0.20)]、0.02[95%CI (0.01, 0.09)]、0.16[95%CI (0.10, 0.26)]。

研究二:

68%的SCLC可以成功分入四个亚型中的一个, 81.5%的类癌不能分入任何一个亚型。在长期生存和SCLC-Y亚型患者中T细胞炎症基因和HLA基因家族表达升高, 肿瘤睾丸抗原表达下降。

SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-Y亚型的中位PFS(95%CI)分别为7.9个月(5.9, 33.8), 7.1个月(1.2, 1.7), 7.8个月(4.2, NA)和15.1个月(NA, NA)以及中位OS(95%CI)分别是14个月(4.3, 28.8), 16.7个月(0.9, NA), 8.1个月(2, 9.7)和20.1个月(0.6, 39.5)。

130例SCLC患者中有17例(13%)YAP-1蛋白表达阳性。在17例YAP-1蛋白表达阳性的患者中, 12例在最初诊断时为局限期。

7 结论

研究一:根据ASCL1, NeuroD1, YAP1, POU2F3四种关键转录因子表达水平将SCLC分为SCLC-A, SCLC-N, SCLC-Y和SCLC-P四个亚型, 对于SCLC个体化治疗具有重要意义。

研究二:SCLC亚型作为预测和预后标志物具有临床意义。SCLC-Y亚型有较高T细胞浸润, 预后好, 可能预示免疫治疗效果好。

8 评论

小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)是一种基因特征明显却又难以靶向的恶性肿瘤。首先它有相对明确的基因特征:荷瘤小鼠敲除P53和RB基因后会自发形成SCLC[1], 全基因组测序结果显示几乎全部的SCLC临床组织标本均表现为P53和RB基因缺失, 提示重要的抑癌基因参与SCLC的发生与发展[2]。此外, SCLC的发病机制非常复杂:染色体不稳定、抑癌基因缺失、癌基因过表达、细胞凋亡异常及甲基化通路异常均与其发生、发展与进化相关[3]。但遗憾的是, 基因突变虽然如此明显且复杂, 但仍缺乏大部分目前已经上市的靶向药物所针对的靶点, 例如酪氨酸激酶通路的典型基因突变或肿瘤免疫靶向治疗的靶点。研究表明SCLC组织中免疫细胞浸润少, 提示SCLC可能是一个免疫冷肿瘤[4]。SCLC能否借鉴实体肿瘤靶向治疗现有的经验, 成为了一个科研悬念。

但对实体肿瘤进行分型治疗已经证明是行之有效的方法, 从最初的区分部位到区分肿瘤的病理类型, 再到目前按照基因突变进行分子分型, 均改善了晚期患者的生存和生活质量。因此小细胞肺癌的分型也是临床迫切需要解决的难题。

目前研究发现, 影响SCLC进行分型的因素, 即造成SCLC异质性的原因可能在于细胞起源、基因差异及种系可塑性[5, 6]。

SCLC的发生可能来源于不同的起源, 其中包括神经内分泌细胞和非神经内分泌细胞, 不同起源的细胞带有其特有的分子特征[6]。对SCLC细胞系、高加索人群临床肿瘤标本、外周血循环肿瘤细胞、韩国和中国等亚洲人群SCLC临床肿瘤组织进行的一系列全基因组测序、外显子组测序和RNA测序结果显示, 按转录调控因子可以将SCLC进行亚组分型。Rudin教授团队率先将其分为四型:SCLC-A(ASCL1 high)、SCLC-N(NeuroD1 high)、SCLC-Y(YAP1)和SCLC-P(POU2F3), 其中SCLC-A和SCLC-N属于神经内分泌亚型[7], YAP1高表达与多药耐药相关[8], SCLC-P与tuft细胞相关[9]。极光激酶对于SCLC-N可能有效[10, 11], 细胞周期蛋白抑制剂、PARP抑制剂可能对某些亚型更敏感[12]。美国埃默里大学的研究发现炎性T细胞基因表达谱以及HLA家族基因在SCLC-Y的高表达, 显示出不同亚型的SCLC其免疫微环境的巨大差异。此外, SCLC-Y在PFS和OS明显优于其他三种SCLC亚型。这些结果为SCLC在免疫治疗中优势人群选择、潜在生物标志物及相关机制的研究提供了有力证明。

对于SCLC四种亚型的研究刚刚开始, 每一种亚型的细胞来源及其与微环境的相互影响、是否有共存的优势转录子共表达、其对应的特异性靶向药物、疗效标志物是否具有共性还是亚型特异性、四种亚型的临床预后价值如何、不同亚型之间是否存在转化、是否存在更多的亚型、影响种系可塑性的关键因素及克隆进化的驱动机制等等均需要更多研究者对此进行更深入和更广泛地研究。

SCLC是一个与吸烟密切相关、异质性强、恶性度高, 对化疗初治敏感但很快耐药的难治性恶性肿瘤, 对于这样一个复杂肿瘤的更深入了解和科研突破, 有可能为人类认识和攻克以突变为主的恶性增生的这一类疾病防治提供更多参考。

参考文献
[1] MEUWISSEN R, LINN S C, LINNOILA R I, et al. Induction of small cell lung cancer by somatic inactivation of both Trp53 and Rb1 in a conditional mouse model[J]. Cancer Cell, 2003, 4(3): 181-189. [本文引用:1]
[2] GEORGE J, LIM J S, JANG S J, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer[J]. Nature, 2015, 524(7563): 47-53. [本文引用:1]
[3] GAZDAR A F, BUNN P A, MINNA J D. Small-cell lung cancer: What we know, what we need to know and the path forward[J]. Nat Rev Cancer, 2017, 17(12): 725-737. [本文引用:1]
[4] BURR M L, SPARBIER C E, CHAN K L, et al. An evolutionarily conserved function of polycomb silences the MHC class I antigen presentation pathway and enables immune evasion in cancer[J]. Cancer Cell, 2019, 36(4): 385-7401. e87. [本文引用:1]
[5] PRABAVATHY D, RAMADOSS N. Heterogeneity of small cell lung cancer stem cells[J]. Adv Exp Med Biol, 2019, 1139: 41-57. [本文引用:1]
[6] POZO K, MINNA J D, JOHNSON J E. Corrigendum: Identifying a missing lineage driver in a subset of lung neuroendocrine tumors[J]. Genes Dev, 2018, 32(17/18): 1266. [本文引用:2]
[7] RUDIN C M, POIRIER JT, BYERS L A, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: A synthesis of human and mouse model data[J]. Nat Rev Cancer, 2019, 19(5): 289-297. [本文引用:1]
[8] SONG Y, SUN Y, LEI Y, et al. YAP1 promotes multidrug resistance of small cell lung cancer by CD74-related signaling pathways[J]. Cancer Med, 2020, 9(1): 259-268. [本文引用:1]
[9] HUANG Y H, KLINGBEIL O, HE X Y, et al. POU2F3 is a master regulator of a tuft cell-like variant of small cell lung cancer[J]. Genes Dev, 2018, 32(13/14): 915-928. [本文引用:1]
[10] YAN M, WANG C, HE B, et al. Aurora-A kinase: A potent oncogene and target for cancer therapy[J]. Med Res Rev, 2016, 36(6): 1036-1079. [本文引用:1]
[11] SOS M L, DIETLEIN F, PEIFER M, et al. A framework for identification of actionable cancer genome dependencies in small cell lung cancer[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(42): 17034-17039. [本文引用:1]
[12] SEN T, RODRIGUEZ B L, CHEN L, et al. Targeting DNA damage response promotes antitumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer[J]. Cancer Discov, 2019, 9(5): 646-661. [本文引用:1]