Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet, 2019, 394(10212):1929-1939.

1b。

在过去的30年中, 广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small-cell lung cancer, ES-SCLC)公认的一线标准治疗方案为依托泊苷联合卡铂或顺铂(platinum-etoposide, EP)化疗。但大多数患者在接受治疗的6个月内复发, 中位总生存期(overall survival, OS)仅为10个月左右。

ES-SCLC患者的治疗面临困境, 而程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1, PD-L1)抑制剂的发展为这部分患者的治疗带来了新的方向。

对比durvalumab或durvalumab+tremelimumab同步联合以卡铂或顺铂为基础的EP方案与单纯EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效及安全性。

• 研究条件:共209家研究中心参与, 包含欧洲、亚洲、北美、南非地区共23个国家的CASPIAN研究组(NCT03043872)。

• 研究时间:2017年3月至2018年5月。

• 研究方法:多中心、Ⅲ 期、随机对照、开放性临床试验。

• 研究对象:初治ES-SCLC患者, PS评分 0~1分, 预期寿命≥ 12周, 有可测量病灶, 无症状脑转移或症状维持稳定超过1个月。

• 干预措施:随机1∶ 1∶ 1分配成三组, 具体见图1。

图1

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	图1 CASPIAN研究随机分层方案及治疗方案

• 评价指标:主要研究终点指标为OS, 次要研究终点指标为无进展生存期(progression-free survival, PFS), 客观缓解率(objective response rate, ORR), 安全性, 耐受性及健康相关生活质量。

本文作为一项计划内中期研究数据, 仅公布了durvalumab + EP vs. EP组的数据。中位随访时间为14.2个月。对比标准化疗组, durvalumab联合化疗组一线治疗ES-SCLC的中位OS延长2.7个月(10.3个月 vs. 13.0个月), 死亡风险降低了27%[风险比(hazard ratio, HR)=0.73, P=0.004 7]。两组的1年总生存率分别为54% vs. 40%, 18个月总生存率分别为34% vs. 25%, 见表1。

表1

表1

表1 Durvalumab + 化疗组与单纯化疗组疗效比较

表1 Durvalumab + 化疗组与单纯化疗组疗效比较

在毒副作用方面, durvalumab联合化疗组的不良事件发生率与化疗组基本相近。3~4级不良事件(adverse event, AE)发生率分别为62% vs. 62%, 严重AE的发生率分别为31% vs. 36%, 由于AE导致治疗终止的比例分别为9% vs. 9%, AE致死率分别为5% vs. 6%, 免疫相关AE的发生率分别为20% vs. 3%, 见表2。

表2

表2

表2 Durvalumab+化疗组与单纯化疗组安全性比较

表2 Durvalumab+化疗组与单纯化疗组安全性比较

在ES-SCLC患者的一线治疗中, durvalumab联合化疗组较传统的单纯化疗组显著改善患者的OS。其安全性与药物已知的安全性特征一致。

CASPIAN研究是一项全球性、开放标签、Ⅲ 期随机对照临床试验(randomised controlled trial, RCT), 旨在研究durvalumab ± tremelimumab联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)患者的疗效和安全性, 全球22个国家的200多个中心参与该研究, 最早在2019年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer, WCLC)上公布结果并发表在《Lancet》^[1], 2020年美国临床肿瘤年会(America Society of Clinical Oncology, ASCO)又进行了数据更新^[2]。

众所周知, 肺癌已经成为癌症死亡的主要原因, 约占所有癌症死亡人数的五分之一。SCLC约占肺癌的15%左右, 其中3/4的SCLC确诊时已是广泛期, 预后生存很差, SCLC五年生存率大约只有6%左右。近几十年, SCLC进步缓慢, IMpower133研究开启了SCLC一线化疗联合免疫治疗(immunotherapy, IO)的序幕, CASPIAN再次奠定了PD-L1抑制剂在广泛期SCLC一线治疗的地位。

关于CASPIAN研究设计, 与其它一线SCLC试验略有不同, 应该说更加反应了真实世界的实践情况:(1)CASPIAN化疗方案允许选择卡铂或顺铂, 且将铂类作为预先设计的分层因素。(2)目前指南推荐4~6个周期EP方案作为标准疗法, 临床实践中如果患者对化疗敏感, 临床医师多会考虑6个周期化疗。在CASPIAN中, 对照组允许最多使用6个周期EP方案, 这与临床实践更相接近, 在试验组, 允许最多联合4个周期化疗, 主要考虑到化疗联合免疫的毒性管理方面的循证医学的数据偏少。IMpower133研究和KEYNOTE-604研究中, 所有治疗组仅允许4个周期化疗。(3)对于脑转移的患者, 三个研究都允许无症状脑转移患者或者治疗后稳定的患者入组, 入组比率也比较接近(10%左右)。(4)预防性全脑放射(prophylactic cranial irradiation, PCI)在ES-SCLC中的应用仍存在争议, 但目前指南推荐对于获得完全缓解(complete response, CR)/部分缓解(partial response, PR)的部分患者可考虑使用PCI。在CASPIAN试验中, 仅对照组允许选择PCI, IMpower133和KEYNOTE-604允许两组在维持治疗阶段进行PCI。详细的对比参考见表3~5。

表3

表3

表3 CASPIAN研究与其它一线ES-SCLCⅢ 期RCT研究设计比较

表3 CASPIAN研究与其它一线ES-SCLCⅢ 期RCT研究设计比较

表4

表4

表4 CASPIAN研究与其它一线ES-SCLCⅢ 期RCT患者特点比较 NR:not report, 未报道。

表4 CASPIAN研究与其它一线ES-SCLCⅢ 期RCT患者特点比较

表5

表5

表5 CASPIAN研究与其它一线ES-SCLCⅢ 期RCT疗效期安全性比较

表5 CASPIAN研究与其它一线ES-SCLCⅢ 期RCT疗效期安全性比较

经过对比设计类似的三个ES-SCLC的Ⅲ 期RCT, 我们看到IMpower133和KEYNOTE-604是设计严格的随机双盲对照的临床研究, 主要终点都是PFS和OS, 但是PD-L1抑制剂atezolizumab是唯一达到双终点的前瞻性临床研究, PD-1的抑制剂pembrolizumab只获得PFS的获益, OS并没有达到统计学要求。这种OS的差异是偶然现象还是必然?SCLC患者, PD-L1单抗和PD-1单抗因作用机制不同而导致OS的差异?还是SCLC对不同的免疫检查点抑制剂产生不同的效应?而CASPIAN是开放标签的随机对照临床研究, 对照组更接近真实世界的临床实践, 主要终点OS获得统计学差异, 并且是目前史上最长的OS(13m), 但是可惜PFS甚至低于对照组。这个研究是不是可以提醒我们, 虽然多数指南一直推荐4~6个周期的标准化疗, 而这三个研究的间接比较, 让我们看到6个周期的对照组治疗似乎有更长的PFS(5.4m), 而严格的四个周期的EP方案设计的IMpower133和KEYNOTE-604的PFS的重复性非常好, 都是4.3个月。提示我们在临床实践中可以筛选一些合适患者进行6周期化疗的可行性。

CASPIAN^[2]研究在今年的ASCO首次公布了四药联合的数据, PD-1单抗联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)单抗联合化疗的结果并不是很理性, 主要终点OS在实验组和对照组分别是10.4m和10.5m, 可以看出无论在SCLC和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中, 双免联合化疗的探索都是异常艰辛, 虽然CheckMate-227和CheckMate-9LA研究刚刚获批NSCLC的适应证。今年ASCO还公布了一项Ⅱ 期临床研究EA5161^[6], 评估纳武利尤单抗联合化疗用于ES-SCLC患者一线治疗的疗效和安全性, 主要终点是PFS。与化疗组对比, 联合治疗组显著改善了PFS(5.5m vs. 4.6m HR=0.65; P=0.012), 中位OS分别是11.3m vs. 8.5m(HR=0.67; P=0.038), PFS和OS都获益, 但是和既往研究及历史数据对照, 疗效并不惊艳, 尤其对照组结果令人失望, 所以还需要Ⅲ 期临床研究来进一步证实。这个研究也再次让我们体会PD-1单抗和PD-L1单抗在SCLC的研究之路注定不太会一帆风顺。现有的循证医学的证据似乎告诉我们PD-L1单抗比PD-1单抗在SCLC疗效更为确切。

在毒性方面, 四个重要的免疫联合化疗的临床研究, 都没有看到新的毒性, 总体可耐受。

总之, CASPIAN研究是30年来第一个在ES-SCLC一线治疗上OS达到近13个月, 其中1/3患者活过了18个月的研究, 再次验证了PD-L1单抗在ES-SCLC的疗效和安全性。durvalumab是首个联合顺铂或卡铂+依托泊苷方案在ES-SCLC中证实有显著生存获益和持续缓解的免疫治疗, 为这类患者提供了一种新的PD-L1药物选择。