患者刘某, 男性, 57岁, 因“ 入睡困难伴头晕1个月余” 入院。患者于2019年9月初无明显诱因出现入睡困难、睡眠差, 伴头晕, 至外院就诊予“ 安眠药” 口服后症状缓解不明显。患者自觉头晕加重, 伴呕吐。为进一步治疗收入脑外科。行头颅MRI示:胼胝体压部、体部可见多发结节状、环状异常信号, 结合波谱分析, 考虑脑淋巴瘤可能性大。2019-09-19全麻下行脑肿瘤切除术, 术中分块切除病灶直径约1.5 cm, 术中冰冻病理, 均未见肿瘤细胞, 后予出院。患者近日自觉头晕加重, 伴有呕吐, 为求进一步诊治返院。患者精神稍差, 二便及食欲尚可, 体质量无明显增减。

既往史、个人史、婚育史、家族史均无特殊。

入院查体:T:36.2℃, P:80次/分, R:20次/分, Bp:130/80 mmHg, Wt:66 Kg, H:164 cm, PS:1分。神清, 浅表淋巴结未触及, 头面部无水肿。心率80次/分, 律齐, 各瓣膜区未闻及杂音。双肺呼吸音清, 未闻及干湿性罗音。四肢肢力Ⅴ 级。腹软, 无压痛及反跳痛, 肝脾肋下未及。双下肢无水肿, 四肢肌力无异常, 颈无抵抗, 脑膜刺激征阴性。

辅助检查:

头颅CT平扫(2019-09-13):右侧胼胝体压部占位性病变, 考虑肿瘤, 未除外合并出血, 建议MRI进一步检查。

头颅MRI增强扫描+磁共振波谱分析(2019-09-17):胼胝体压部、体部见多发结节状、环状异常信号, 边界清楚, 周围可见大片状水肿信号。考虑脑淋巴瘤(见图1)。

图1

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	图1 患者术前及术后头颅MRI检查图像

右枕部肿物(2019-09-20)病理:送检脑组织, 胶质细胞未见增生, 间质未见明显淋巴组织增生, 目前诊断肿瘤证据不足。

颈部+胸部+全腹部增强CT(2019-10-15):①胰尾部高密度病灶, 考虑偏良性病变。②胆囊底部增厚、强化, 考虑胆囊腺肌症可能性大。③右肺上叶后段少许炎症。④前列腺增生。⑤甲状腺多发结节, 考虑结节性甲状腺肿。

头颅MRI增强扫描(2019-10-17):右侧枕叶病灶活检术后改变, 术区囊腔形成; 右侧胼胝体枕叶占位, 累及对侧、双侧侧脑室、三脑室、右侧桥臂, 病灶较前增大(见图1)。

脑脊液细胞学(2019-10-15):未见肿瘤细胞。

脑脊液常规(2019-10-15):白细胞计数 38× 10⁶/L(↑ ), 潘氏球蛋白定性弱阳性(± ), 余无异常。

脑脊液生化(2019-10-15):微量总蛋白 3 429 mg/L(↑ ), 氯 111.5 mmol/L↓ , 葡萄糖3.00 mmol/L。

脑脊液细胞因子(2019-10-15)检测结果见表1。提示:IL-6能诱导B细胞分化和产生抗体, 并诱导T细胞活化增殖、分化, 参与机体的免疫应答, 是炎性反应的促发剂, 滴度不高, 提示眼内活动性炎症不明显; IL-10是一种抗炎性因子, 发挥下调炎症反应、抗炎性介质的作用。与眼内弥漫大B细胞淋巴瘤有密切关联。此次检测样品滴度不高。

表1

表1

表1 脑脊液细胞因子检测结果

表1 脑脊液细胞因子检测结果

脑脊液ctDNA测序(2019-10-15)结果见表2。

表2

表2

表2 脑脊液ctDNA检测结果

表2 脑脊液ctDNA检测结果

骨髓涂片(2019-10-17):骨髓增生活跃, 以粒系增生为主, 巨核细胞10个/片, 分类不明细胞占2.0%。

骨髓病理(2019-10-17):送检骨髓未见肿瘤性病变。

血常规、肝肾功、凝血指标等均未见明显异常。

陈菲莉(淋巴瘤科住院医师):汇报病史(略)。提出讨论要点:下一步诊治方案。

李文瑜(淋巴瘤科主任医师):该病例为1例活检困难颅内占位患者, 治疗涉及多个学科, 本次讨论邀请了神经外科、眼科、放射科参加肿瘤中心的病例讨论, 针对本病例进行相关讨论, 提出当前的治疗方案。首先有请神经外科谈一谈该例患者二次手术的可行性。

郑建涛(神经外科主治医师):颅内占位有三种常见的恶性肿瘤, 处理模式不同:①脑胶质瘤, 尽可能全部切除肿瘤; ②脑转移瘤, 单发颅内病灶建议全部切除; ③淋巴瘤, 治疗以化疗为主, 手术以满足病理学诊断为需要。该例患者病灶位于胼胝体部, 非脑干等部位, 有二次手术机会。但该患者二次手术仍存在病理无法诊断的可能性, 如取更靠近肿瘤中心的位置, 可能导致患者术中颅内出血, 风险性较大。且该患者影像学高度怀疑淋巴瘤, 治疗方案以全身化疗为主, 二次手术仅在无其他方法可明确诊断的情况下予以考虑。

李文瑜:颅内活检手术有哪些禁忌证?

郑建涛:主要有两个方面:①患者一般状况差, 血流动力学不稳, 无法耐受全麻。②患者颅内病灶位于脑干等部位, 位置较深, 活检难以精确取到肿瘤, 同时如出现出血等情况, 可导致患者死亡, 风险性较高。

杨衿记(肺科主任医师):哪些情况不适合立体定向穿刺活检?

郑建涛:如肿瘤位置靠近脑室, 易出现出血, 不考虑立体定向穿刺活检。如病灶处于基底节区, 考虑立体定向穿刺活检比较多。淋巴瘤常位于脑白质深部, 立体定向穿刺活检运用也较多。

李文瑜:术前影像学诊断亦对神经外科医生手术计划影响较大, 接下来请影像学科医师谈一谈淋巴瘤影像学有哪些特征表现。

周正根(影像学科副主任医师):淋巴瘤的影像学主要有以下特征:①病灶常位于深部; ②MRI上T2信号中等偏低, 与脑灰质信号类似, CT上多为等密度或略高密度, 同时信号不均匀, 增强强化明显; ③形态学上, 淋巴瘤可被血管阻挡, 形成“ 脐凹征” 、“ 握拳征” ; ④弥散明显受限, TWI高信号, ADC低信号。该例患者以上几点均符合。

陈晓明(介入科主任医师):淋巴瘤的影像学特异性有多高?与其他肿瘤之间可否鉴别?

周正根:淋巴瘤的影像学特异性还是比较高的。胶质瘤多为单发, 位于脑室、脑沟附近, 如多处有播散, 多为高级别胶质母细胞瘤。胶质瘤强化亦没有淋巴瘤均匀, 一般为边缘强化比中心明显或斑片状强化。转移瘤多为环形强化, 水肿明显。

李文瑜:原发玻璃体视网膜淋巴瘤为原发中枢神经系统淋巴瘤的一个特殊类别, 位置特殊, 难以活检, 下面请眼科来谈一谈原发玻璃体视网膜淋巴瘤的诊断。

曹丹(眼科主治医师):由于眼的部位特殊, 予以常规活检, 对患者的生活质量影响较大。对于临床上及光学相干断层扫描高度怀疑原发玻璃体视网膜淋巴瘤的患者, 我们常对其眼内液进行IL-10/IL-6比值、基因重排、病理细胞学检查, 由于眼内液的量有限(< 1 mL), 病理细胞学检查常难以有阳性发现。由于原发玻璃体视网膜淋巴瘤肿瘤细胞多为B细胞来源, IL-10分泌增高, IL-10/IL-6> 1对于原发玻璃体视网膜淋巴瘤的诊断具有重大意义。对于眼内液细胞因子无阳性发现的患者, 基因重排也有诊断意义。

李文瑜:谢谢曹医师, 该患者目前IL-10与IL-6比值水平, 但其侵犯部位并非眼, 故仍不能排除为原发中枢神经系统淋巴瘤。该患者目前影像学高度怀疑原发中枢神经系统淋巴瘤, 病理学未确诊。患者目前疾病进展迅速, 已出现颅高压所致恶心、呕吐等症状, 如再不进行治疗, 可能威胁生命。而患者及家属拒绝二次手术。我们下一步该如何诊治?

陈晓明:患者目前病情进展快, 如影像学高度特异性, 可考虑诊断性治疗。

马冬(胃肠肿瘤内科主任医师):原发中枢神经系统淋巴瘤为罕见病, 病灶特殊, 病情进展快可威胁生命。在无病理明确诊断情况下开始治疗, 应该与患者及家属充分沟通。

杨衿记:对于少部分无病理诊断的患者, 如存在危及生命的情况, 如影像学、生物标志物高度倾向于肿瘤, 在与患者及家属充分知情的情况下, 可以开始治疗。在肺癌的治疗中, 部分一般状况差, PS 3~4分的患者, 在无法取得病理的情况下, 如外周血存在EGFR突变, 影像学高度怀疑, 亦有诊断性治疗。该患者脑脊液中存在MYD88突变, 为原发中枢神经系统淋巴瘤特征性基因, 影像学也符合原发中枢神经系统淋巴瘤的征象, 疾病进一步进展, 已威胁生命, 可考虑开始诊断性治疗。

旁述:MYD88基因突变多见于原发中枢神经系统淋巴瘤, Grommes等^[1]检测了177例原发中枢神经系统淋巴瘤患者脑组织标本, 其中58%的患者均有MYD88基因突变。我科对17例病理诊断为原发中枢神经系统淋巴瘤的患者脑脊液行二代测序检查, 其中13例(13/17, 76.4%)均有MYD88基因突变。

李文瑜:该患者下一步拟予2疗程大剂量甲氨蝶呤单药化疗后行影像学评估, 如肿瘤病灶缩小, 则行大剂量甲氨蝶呤为主的化疗方案6疗程后予自体造血干细胞移植, 如肿瘤病灶进一步增大, 则拟行二次手术, 明确诊断。请各位评述下一步治疗方案。

陈晓明:针对MYD88突变基因是否有特异性靶向药物?

李文瑜:BTK抑制剂对于MYD88突变肿瘤疗效尚可, 但目前大剂量甲氨蝶呤仍为原发中枢神经系统淋巴瘤一线治疗药物, NCCN指南亦将大剂量甲氨蝶呤作为原发中枢神经系统淋巴瘤首选药物, 其他联合方案均以此药物为基石。

旁述:NCCN原发中枢神经系统淋巴瘤临床指引(2019年版)中, 诱导治疗:①临床试验; ②大剂量甲氨蝶呤为主的治疗方案。如眼科检查可见玻璃体侵犯且疾病对于全身化疗无效, 则考虑局部放疗或眼内化疗(证据级别:2B); ③无法接受大剂量甲氨蝶呤化疗的患者考虑全颅放疗。如眼科检查发现玻璃体侵犯, 则加强局部放疗。如脑脊液检测阳性或脊髓MRI阳性, 可考虑鞘内注射化疗药及全脊髓放疗。

马冬:放疗在原发中枢神经系统淋巴瘤中的地位如何?

李伟雄(放疗科主任医师):放疗对于原发中枢神经系统淋巴瘤效果差, 中位生存时间仅为1年左右。且原发中枢神经系统淋巴瘤, 行放疗需全颅45 Gy, 几乎100%的60岁以上患者均会出现远期神经毒性, 60岁以下的患者也有20%出现远期神经毒性, 影响患者的生活质量。如降低剂量, 会增加复发率。该患者已接近60岁, 如给予放疗, 远期神经毒性较大, 还是考虑化疗为主。

陈晓明:大剂量甲氨蝶呤单药治疗原发中枢神经系统淋巴瘤有效率是多少?起效时间如何?

李文瑜:大剂量甲氨蝶呤单药治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的有效率为70%左右, 1周左右时间就可起效。放疗由于可导致患者出现认知障碍, 使得患者生活质量降低, 目前已尽量避免使用放疗。

陈晓明:如大剂量甲氨蝶呤单药治疗有效率高, 起效快, 可考虑诊断性治疗, 2疗程治疗后评估疗效, 进一步制定诊疗方案。

杨衿记:总结病例, 该患者颅内病灶病理学不明确, 病情进展快, 危及生命, 下一步治疗可考虑先予2疗程大剂量甲氨蝶呤化疗后, 行影像学评估, 进一步制定诊疗方案。