引用本文
黄唯, 谭佩欣, 吕凤泉, 刘平平, 潘燚. 接受根治性调强放疗的非小细胞肺癌患者肺部剂量学参数与放射性肺炎相关性分析. 循证医学, 2020,20(5): 300-305.
HUANG Wei, TAN Pei-xin, LV Feng-quan, LIU Ping-ping, PAN Yi. Correlation Between Lung Dosimetric Parameters and Radiation Pneumonitis in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer Receiving Radical Intensity-Modulated Radiotherapy. Journal of Evidence-Based Medicine,2020,20(5): 300-305.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2020.05.010
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接受根治性调强放疗的非小细胞肺癌患者肺部剂量学参数与放射性肺炎相关性分析
黄唯, 谭佩欣, 吕凤泉, 刘平平, 潘燚
广东省人民医院放疗科、广东省医学科学院, 广州 510080
通讯作者: 潘燚, Tel：020-83827812, E-mail：panyiff01@163.com
作者简介:

黄唯（1991-）,女,四川自贡人,物理师/工程师,工学硕士,从事肿瘤放射治疗研究。

基金项目:广东省医学科学技术研究基金资助项目（B2020024）; 广东省人民医院国自然配套启动基金（8190120260）; 广东省人民医院国自然配套启动基金（8197110946）
摘要

目的 目前用于预测放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）的剂量学参数基本上都是基于三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）技术。而肺癌的根治性放疗更提倡使用调强放疗（intensity-modulated radiotherapy,IMRT）,但目前尚未建立基于IMRT预测RP的剂量学参数。本研究拟寻找接受根治性IMRT的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者发生RP的最佳预测因子。方法 回顾性分析2014年至2019年在广东省人民医院放疗科接受根治性IMRT的NSCLC患者。主要研究终点为≥2度的RP（RP2）。提取的肺部剂量学参数分别有V5、V10、V20、V30、V40以及肺平均剂量（mean lung dose,MLD）。正常肺部的体积分别定义为双侧肺减去大体肿瘤体积GTV（lung-gross tumor volume,Lung-GTV）、双侧肺减去临床靶体积（lung-clinical target volume,Lung-CTV）、双侧肺减去计划靶体积（lung-planning target volume,Lung-PTV）。分析RP2与肺部剂量学参数的相关性。结果 共纳入73例患者进行分析,RP2发生率为14.9%,年龄>60岁以及序贯化放疗是发生RP2的高危因素。无论是哪一种肺部定义方式,V10都与RP2显著相关。其中V10 Lung-GTV与RP2的相关性最强（ P=0.01,AUC=0.776）。结论 肺部V10与RP2的发生显著相关。V10 Lung-GTV可作为接受IMRT根治性放疗的NSCLC发生RP2的最佳预测因子。

关键词: 放射性肺炎; 剂量学参数; 放疗; 非小细胞肺癌
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期: 2020-12-31
Correlation Between Lung Dosimetric Parameters and Radiation Pneumonitis in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer Receiving Radical Intensity-Modulated Radiotherapy
HUANG Wei, TAN Pei-xin, LV Feng-quan, LIU Ping-ping, PAN Yi
Department of Radiotherapy, Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract

Objective At present, the dosimetric parameters used to predict radiation pneumonia（RP） are almost based on three-dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT）. Intensity modulated radiation therapy（IMRT） is more recommended for radical radiotherapy of lung cancer, but the dosimetric parameters for RP prediction based on IMRT have not been established. This study aims to find the best predictor of RP in non-small cell lung cancer（NSCLC） patients receiving radical IMRT.Methods NSCLC patients who received radical IMRT in the Department of Radiotherapy of Guangdong Provincial People’s Hospital from 2014 to 2019 were retrospectively analyzed. The primary endpoint was RP of degrees 2 or more（RP2）. The lung dosimetric parameters were V5, V10, V20, V30, V40 and mean lung dose（MLD）. The volume of normal lung was defined as bilateral lung minus gross tumor volume （Lung-GTV）, bilateral lung minus clinical target volume （Lung-CTV）, bilateral lung minus planning target volume （Lung-PTV）. The correlation between RP2 and lung dosimetric parameters was analyzed.Results A total of 73 patients were included in the analysis. The incidence of RP2 was 14.9%. Age > 60 years old and sequential chemoradiotherapy were the high risk factors of RP2. Regardless of the lung definition, V10 was significantly associated with RP2. The correlation between V10 Lung-GTV and RP2 was the strongest（ P=0.01, AUC=0.776）.Conclusions V10 was significantly associated with the development of RP2. V10 Lung-GTV was the best predictor of RP2 in NSCLC patients receiving IMRT.

Key words: radiation pneumonitis; dosimetric parameters; radiotherapy; non-small cell lung cancer

急性放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）是胸部放疗不可忽视的重要副反应之一, 其往往发生在放疗结束后三个月内。肺癌同步化放疗或序贯化放疗后发生2级及以上RP的概率为14%~49%[1, 2], 发生3级及以上RP的概率为4%~9%[3]。其中≥ 2级的RP（RP2）定义为有症状的RP。当出现RP2时建议激素治疗[4], 若干预不及时, RP2可能会进展迅速甚至威胁生命。RP的发生风险往往成为是否能进行根治性胸部放疗的制约因素。

不少研究已证实[5, 6, 7], 肺部的剂量学参数可有效地预测RP2的发生。其中接受双肺照射剂量超过20 Gy的体积（V20）以及肺部平均剂量（mean lung dose, MLD）被认为最能准确预测RP2。因此, 肺部V20以及MLD被广泛运用于临床评价放疗计划。为了控制RP2的发生率, 指南建议肺部V20≤ 35%、MLD≤ 20 Gy[8]。但是以上肺部剂量参数的限定都是基于三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT）的研究[7], 而目前调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）的使用越来越广泛, 特别是局部晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的根治性放疗建议使用IMRT[8], 显然, 既往用于预测RP2的剂量学参数已不适用于IMRT时代。因此, 利用基于IMRT的剂量学参数寻找更准确的RP2预测因子显得尤为重要。

近期一项基于IMRT预测RP2的研究发现, 当双肺正常体积定义为双肺体积减去计划靶体积（lung minus planning target volume, Lung-PTV）时, MLD为RP2的最佳预测因子。若想控制RP2的发生率低于20%, 建议MLD小于12.5 Gy[9]。但是该研究的入组人群包括了Ⅳ 期肺癌姑息放疗、Ⅲ 期肺癌根治性放疗以及术后辅助放疗, 肺部基线状态以及放疗处方剂量差异较大, 可能影响筛选预测因子的准确性。因此, 开展一项基线条件一致性高的研究, 准确筛选出RP2预测因子非常重要。本研究将针对接受根治性IMRT治疗的局部晚期NSCLC人群, 寻找与RP2相关的肺剂量学参数, 筛选出RP2最佳预测因子。

1 材料与方法
1.1 患者选择

本研究回顾性收集2014年至2019年在广东省人民医院放疗科接受根治性IMRT治疗的NSCLC患者。纳入标准为：初治的、病理确诊为NSCLC、临床分期为Ⅱ ~Ⅲ 期不可手术的局部晚期肺癌。患者均接受IMRT治疗, 剂量达到60~70 Gy。排除条件为：既往接受过胸部放疗、肺部肿瘤切除术; 放疗结束后随访时间少于6个月、放疗结束后6个月内未复查胸部电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）。

临床特征分析包括以下因素：年龄、性别、吸烟史、病理类型、肿瘤位置、肿瘤分期以及化放疗方式。剂量学参数分析需分别提取以下肺部剂量学参数：V5、V10、V20、V30、V40以及MLD。

1.2 治疗计划

所有患者均接受放疗CT模拟定位, 定位姿势为仰卧、双手上举至头顶部, 以热塑膜固定胸部。模拟CT的扫描范围上至颅底、下至第2腰椎, 包括完整的颈部及胸部。CT的层厚为2.5 mm, 同时进行平扫及增强CT。

大体肿瘤体积（gross tumor volume, GTV）定义为CT上肉眼可见的原发肿瘤以及转移性淋巴结。临床靶体积（clinical target volume, CTV）定义为GTV以外的显微镜下可见的肿瘤微病灶。对于腺癌为GTV外扩0.8 cm, 对于非腺癌为GTV外扩0.6 cm, 包括阳性淋巴结的引流区域。计划靶体积（planning target volume, PTV）根据实际摆位误差情况CTV外扩0.5~1 cm。所有靶区均有一名初级医师勾画、一名高级医师审核。放疗计划均通过eclipse 13.0治疗计划系统完成。

1.3 肺部体积的定义以及肺部剂量-体积直方图（dose-volume histogram, DVH）

双肺的勾画由软件中的自动勾画完成, 随后由人工修改确认。所有膨胀的、塌陷的、纤维化的和肺气肿的肺组织以及肺实质中的小血管都被勾画在肺体积内。大血管、器官以及近端的支气管树应被排除在外。

正常肺部的体积分别定义为双侧肺减去GTV（Lung-GTV）、双侧肺减去CTV（Lung-CTV）、双侧肺减去PTV（Lung-PTV）。用以上三种正常肺部体积的定义分别形成三种肺的DVH, 分别获取以下剂量学参数：V5、V10、V20、V30、V40以及MLD。Vx的定义为正常肺部接受≥ x Gy剂量照射的体积。

1.4 放射性肺炎的评价

在诊断RP前需先排除感染性肺炎或疾病进展。RP的分级标准采用不良反应评级标准5.0版（common terminology criteria for adverse events, CTCAE 5.0）：1级, 无症状, 仅有影像学改变; 2级, 有症状, 但不影响日常活动; 3级, 有明显症状, 影响日常活动或需要吸氧; 4级, 病情危重, 需要辅助通气; 5级, 死亡。研究终点为放疗结束后3个月以内出现的急性RP2。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0（IBM, Armonk, NY）和OriginPro 2019b （OriginLab, Northampton, MA）对进行数据分析处理。采用Mann-Whitney U 检验比较三种正常肺组织定义下的肺剂量学参数差异, P< 0.05为差异具有统计学意义。采用logistic回归法分析对RP2的相关因素进行单因素和多因素分析。Spearman’ s方法分析两两因素间的相关性。采用SPSS 21.0软件绘制预测因子的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）, 并计算其曲线下面积（the area under the receiver operating characteristic curve, AUC）。

2 结果
2.1 患者的临床特征与RP2的关系

共纳入73例符合筛选标准的患者进行分析。所有患者都接受了根治性剂量60 Gy的IMRT治疗, 且全部完成了放疗疗程。放疗结束后均行规律随访。其中11例（14.9%）在放疗结束后3个月内出现了急性RP2。无4级或5级的RP。所有患者经过治疗后均好转出院。表1展示了患者的临床特征及其与发生RP2的关系。结果发现> 60岁的患者发生RP2的风险显著升高（26% vs. 5%, P=0.026）; 对比同步化放疗, 接受序贯化放疗与RP2的发生显著相关（30% vs. 10%, P=0.03）。

表1 患者的临床特征及其与≥ 2度放射性肺炎的关系 Tab.1 Baseline and clinical characteristics of patients and their correlation with radiation pneumonitis ≥ grade 2
2.2 剂量学参数与RP2的关系

我们分析了发生与不发生RP2的患者之间多种剂量学参数的差异（表2）。结果发现, 无论对正常肺组织定义为Lung-GTV、Lung-CTV还是Lung-PTV, 发生RP2患者的Lung V10都显著高于无RP2患者。而其余剂量学参数在是否发生RP2中均无显著差异。在进一步单因素logistic回归分析中发现, 无论是哪一种肺部定义方式, V10都与RP2显著相关。其中V10 Lung-GTV与RP2的相关性最显著（P=0.01）（表3）。

表2 发生与不发生≥ 2级放射性肺炎的剂量学差异 Tab.2 Difference of dosimetric factors between radiation pneumonitis ≥ grade 2 and non-radiation pneumonitis ≥ grade 2 groups
表3 剂量学参数与发生≥ 2级的放射性肺炎的单因素logistic回归分析 Tab.3 Univariate logistic regression analysis of dosimetric parameters in predicting radiation pneumonitis ≥ grade 2
2.3 多因素分析

通过以上的单因素分析, 我们发现年龄、同步/序贯化放疗以及V10 Lung-GTV、V10 Lung-CTV、V10 Lung-PTV与RP2的发生显著相关。通过Spearman’ s相关性分析发现V10 Lung-GTV与V10 Lung-CTV、V10 Lung-PTV都有很强的相关性, 与同步/序贯化放疗有一定相关性（表4）。为了避免多重共线性, V10 Lung-GTV不能与其余三个因素之一同时纳入多因素分析。因为V10 Lung-GTV与发生RP2的相关性最强（P=0.004）, 我们选择了V10 Lung-GTV做进一步的多因素分析。因此, 多因素logistics回归分析包括了年龄分组、V10 Lung-GTV这两个因素。在多因素分析中发现, 年龄分组（OR：11, β ：2.398, P=0.01）和V10 Lung-GTV（OR：1.379, β ：0.321, P=0.003）是发生RP2的独立预测因子（表5）。

表4 Spearman’ s相关性检验剂量学参数、同步/序贯放疗和年龄关系 Tab.4 Spearman’ s rank correlation analyses of dosimetric parameters, concurrent/ sequential chemoradiotherapy and age
表5 发生≥ 2级的放射性肺炎的多因素logistics回归分析 Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of age and V10 Lung-GTV in predicting radiation pneumonitis ≥ grade 2
2.4 剂量学参数预测RP2

我们使用ROC曲线评价肺部剂量学参数预测RP2的效能。结果发现, 使用Lung-GTV方法定义正常肺的体积, 其V10的AUC面积最大（0.776）。而使用Lung-CTV方法定义正常肺体积, 其V10的AUC面积最小（0.694）（图1）。

图1 基于三种正常肺部定义的V10预测≥ 2级RP的ROC曲线Fig.1 ROC curves of V10 of three normal lung definitions for radiation pneumonitis ≥ grade 2

3 讨论

据我们所知, 本研究是第一个专门针对局部晚期NSCLC根治性IMRT治疗相关RP2预测因子的研究。特别排除了术后辅助放疗或术后复发的患者, 排除无肺内原发灶或肺体积缩小导致的靶区勾画和处方剂量不一致的影响。因此本研究的结论对初治的局部晚期NSCLC根治性放疗RP2的预测更有意义。

本研究发现, 年龄> 60岁的老年人是发生RP2的独立危险因素, 可能与老年人较差的肺功能相关。这个结论与3D-CRT的研究一致, 他们认为老年人更容易发生RP, 但年龄并非RP的独立危险因素[10, 11]。单因素分析发现本研究中的序贯化放疗患者发生RP2的比例显著较同步化放疗的患者更高（30% vs. 10%, P=0.03）。而一项纳入了7项临床研究的meta分析发现局部晚期NSCLC同步放化疗≥ 3级RP的发生率与序贯化放疗无明显差异[12]。本研究出现不一样的结论可能是由于本中心对原发灶较大、老年以及肺功能较差的患者更偏向于使用序贯化放疗, 而对年轻、一般生活状态评分较好的患者更偏向于使用同步化放疗, 由此而产生了选择偏倚。而后续的Spearman’ s相关性分析中也发现同步或序贯化放疗的选择与V10 Lung-GTV有一定相关性, 从侧面印证了选择序贯化放疗的患者肿瘤体积可能相对较大。因此, 本研究认为同步/序贯化放疗并非RP2的独立预测因子。其余的临床特征如吸烟史、病理类型、肿瘤位置以及原发灶分期等均与RP2不相关。

在肺癌放疗中, 对正常肺组织的定义一直争论不断, 至今仍未达成一致共识。正常肺组织的定义有以下三种观点：双肺体积减GTV、双肺体积减CTV、双肺体积减PTV。最早建立的肺部DVH的研究是基于Lung-PTV, 继而被肿瘤放射治疗组织（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）的临床试验9311以及0117采用[13]。然而, RTOG 0617临床试验则采用Lung-CTV的定义方式。而近年的临床试验包括RTOG 0618、0813、1106等采用的均是Lung-GTV的定义方式。目前RTOG或美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南均未对正常肺组织的勾画作出统一规定。随着大家对此问题的关注越来越多, 争议也越来越大。Wang等认为, Lung-GTV作为正常的肺体积, 其剂量学参数MLD能更准确地预测RP2[14]。相反, Meng等研究发现, 使用IMRT技术, Lung-PTV的剂量学参数更能预测RP2, 而其中的MLD准确度最高[9]。本研究的结论支持了Wang的观点：Lung-GTV较其他两种肺体积定义方式更能最准确预测RP2（V10 Lung-GTV, P=0.01, AUC=0.776）。正常肺组织的定义仍需更严谨、样本量更大的临床研究进一步探索。

如前文提到, 目前公认的RP2最佳预测因子为V20和MLD, 但其发现绝大部分都是基于3D-CRT的临床研究。本研究单纯纳入了IMRT的病例, 从中分析发现V10与发生RP2显著相关, 并且与正常肺组织的定义无关（V10 Lung-GTV, P=0.004; V10 Lung-CTV, P=0.042; V10 Lung-PTV, P=0.029）。多因素分析也证实了V10 Lung-GTV是RP2的独立预测因子。而V20和MLD均未见与RP2相关。这个发现提示在设计肺癌IMRT计划时应更注意降低低剂量区特别是V10的大小。另外一项同是分析IMRT发生RP2相关因子的研究则发现MLD能更准确预测RP2[9]。但该研究纳入了44例（占总研究人群24%）术后辅助放疗的患者, 这部分患者都只照射了纵隔淋巴结, 而并未照射肺内原发灶, 因此与初治的未接受过手术的患者相比, 肺部的剂量学参数差异较大。而本研究则排除了术后放疗的患者, 更能准确反映初治NSCLC根治性IMRT治疗的真实剂量学参数情况, 准确筛选RP2预测因子。

本研究仍存在以下不足：首先, 样本量偏少。为了使研究对象的基线水平一致, 排除术后放疗等混杂因素的干扰, 我们设置了比较严格的入排标准, 使得入组的患者较少, 这可能降低了统计效能。第二, 目前局部晚期NSCLC的标准治疗为同步放化疗后免疫巩固治疗, 但本研究的患者均无进行免疫巩固治疗, 无法评估免疫治疗对RP2的影响, 因此V10作为RP2的预测因子可能仅适用于未行免疫巩固治疗的患者。

综上所述, 在临床特征中, 年龄大于60岁是RP2的独立预测因子。在IMRT剂量参数中, 无论是双肺体积减GTV、双肺体积减CTV还是双肺体积减PTV, 其V10都与RP2显著相关。而双肺体积减GTV的V10是IMRT根治性放疗的NSCLC发生RP2的最佳预测因子。未来需要更大样本量的前瞻性临床研究进一步证实该结论。

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