早在1962年就有回顾性NSCLC术后放疗研究, 当然都没有把N分期进行分组, 结果显示, PORT降低了局部复发率, 同时也降低了总生存。2000年以前的12项研究中, 随机研究只有5项, 结论基本一致, PORT降低了局部复发率, 但总生存率没有提高, 甚至有所下降。其他7项的回顾性研究中6项均认为PORT既降低了局部复发率, 又提高了生存率。基于放疗技术的水平限制, 放疗毒副反应对生存的影响是要有所考虑的。

2000年到2010年期间一共6项研究, 包含4项随机研究。有1项因两组1年生存无差异而提前关闭, 有1项是术后放疗和术后放化疗的随机研究结果两组局部复发率和总生存率无差异。在此我们要强调的另外两项研究, 其中1项是来自中国医学科学院肿瘤医院包含了366例患者的Ⅲ 期研究, 对比NSCLC中术后N1或N2进行单纯手术和术后放疗比较, 两组的3年和5年的总生存率没有差异, 但PORT组明显降低了局部复发率^[5]。另一项是ANITA研究, 在对比Ⅰ ~Ⅲ A期NSCLC术后随机化疗的研究中, 却发现了对于N2的术后化疗放疗组获得了最好的总生存率, 5年生存率提高了13.4%（从34%提高到47.4%）^[6]。

2010年到2015年基本上都是回顾性分析, 虽然选取的标准都为术后N2患者, PORT降低局部复发率的结论基本一致, 但是否提高生存尚存在争议, 同时也开始有越来越多的研究对PORT的亚组特点进行探讨。

到了2019年在世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上来自中国医学科学院肿瘤医院进行了8年的Ⅲ 期N2 NSCLC的PORT的Ⅲ 期随机对照研究公布了初步的研究结果^[3], 364例Ⅲ 期N2患者接受了R0手术后, 化疗后进行随机分为PORT组（184例）和对照组（180例）, 两组的3年局部无复发生存率分别为69.8%和62.4%, 有统计学差异。3年总生存率分别为81.5%和85.4%, 中位生存时间分别为未达到和90.9个月, 3年的无病生存率分别为42.5%和34.5%, 3年无远处转移生存率分别为44.8%和43.5%, 均未达到统计学差异。结论认为对于Ⅲ 期N2的NSCLC术后化疗后的辅助放疗提高了局部控制率, 未转化为无病生存率和总生存率的提高。在PORT组94%的死亡是因为肿瘤进展, 对照组是89.4%。全组未出现治疗相关毒性的死亡。

在2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）上公布的来自欧洲进行了11年的多中心Ⅲ 期N2的NSCLC的PORT的Ⅲ 期随机对照研究结果^[4], 502例患者随机分成PORT组（252例）和对照组（249例）, 两组的3年总生存率分别为66.5%和68.5%, 无病生存率为47.1%和43.8%, 无统计学差异。纵隔复发率分别为25%和46.1%, 死亡率为14.6%和5.3%。在毒副反应方面, 3~4级的心肺毒性分别为10.8%和4.9%, 因心肺毒性或与治疗相关毒性导致死亡发生率分别为16.2%和2%, 因肿瘤进展而导致死亡占总死亡的69.4%和86.1%。研究的结论认为, PORT没有显著改善Ⅲ A期N2的NSCLC术后复发率和生存率。但是增加了心肺毒性风险, 故不推荐PORT。

对以上两项Ⅲ 期随机对照研究结果进行对比, 对于Ⅲ 期N2的NSCLC在标准的根治术及辅助化疗后的辅助放疗均没有显著提高生存率, 这个结论是比较一致的。在LungART研究中PORT明显降低了纵隔复发, 中国的研究显示PORT明显提高了局部控制率。虽然两组在无病生存率比较接近, 但总生存率差异较大, 中国的研究比欧洲的提高了15%左右。欧洲的治疗相关毒性发生率较高, 并且导致的死亡在PORT也比对照组高, 中国的研究中肿瘤死亡占总死亡比例两组都相对比较接近均较高。这一结果可能跟欧洲的研究放疗技术多中心差异较大, 放疗总剂量54 Gy高于中国的50 Gy, 而且对于正常组织的限量没有中国严格有一定的相关性。

在总结了各项研究之后, 其实早在2006年就开始针对SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program）数据库的Ⅲ 期N2的NSCLC的PORT进行了分析, 当年在《J Clin Oncol》上发表的包含6 148例Ⅱ 和Ⅲ 期淋巴结阳性的NSCLC术后患者, 结果显示对于N0-1接受R0手术患者PORT降低了生存; 对于N2患者PORT提高了7%的5年总生存率^[7]。后续连续都有来自NCDB（Nationwide Oncology Outcomes Database）和SEER数据库Ⅲ 期N2患者术后是否放疗的综述。2015年分别来自NCDB中1998-2006年、2004-2006年、2006-2010年数据库有关Ⅲ 期N2术后放疗和未放疗的研究^{[8, 9, 10]}, 2017年来自NCDB的2004-2013年数据库的研究, 结论比较一致, 认为对于Ⅲ 期N2的NSCLC术后化疗后PORT可以提高总生存率^[11]。2017年两项研究来自SEER数据库的2004-2013年和2010-2015年^{[12, 13]}, 2018年两项是SEER数据库的2004-2013年和2000-2014年^{[14, 15]}, 2019年是SEER数据库的1988-2014年^[16], 2021年是SEER数据库的1988-2016年^[17]。来自SEER数据的研究都探讨的是在Ⅲ 期N2的NSCLC患者中, 能够通过PORT在生存获益的亚组人群。2016年有1项荟萃分析包含所有NSCLC术后放疗的17项研究, 把患者分成低危组（ypN0-1/R0）和高危组（ypN2/R1/R2）, PORT明显降低高危组的局部复发, 可能提高生存率^[18]。同年的另一项荟萃分析包含6项均为术后N2的NSCLC的研究, 结果提示对于N2的NSCLC术后化疗后放疗可以提高5年总生存率, 但没有提高无病生存率^[19]。2018年的荟萃分析包含16项N2的NSCLC的研究, 结果显示对于Ⅲ 期N2的NSCLC术后放疗明显提高5年总生存率、无病生存率和局部无复发生存率, 明显降低局部复发率（13%）以及远处转移率（14%）^[20]。2019年的荟萃分析包含11项N2的NSCLC的研究, 分成术后化疗组和术后化疗放疗组, 结果提示PORT显著提高无病生存率, 有提高总生存率趋势, 降低12%的死亡风险^[21]。目前从近5年多来的大数据的分析结果来看, 绝大多数的研究显示对于Ⅲ 期N2的NSCLC的PORT提高了总生存率, 对于SEER数据库来源的研究结果显示对于有高危因素的亚组人群PORT可以明显提高生存率。

对于Ⅲ 期N2患者来说异质性很大, 临床特点差异较大, 因此在术后放疗方面也需要个体化对待。近5年来也有比较多的研究探讨基于预后相关因素, 提出高风险亚组人群, 可能通过PORT获得生存获益。在2013年就有研究认为淋巴结转移率≥ 50%的N2患者PORT可以提高生存, 2015年有研究认为多站或多个淋巴结转移的N2是预后不良因素, 也有研究显示吸烟指数≤ 400、临床N2、T3分期、鳞癌、淋巴结转移≥ 4个是危险因素, 有研究认为年轻、女性、腺癌、KPS高、T分期低、淋巴结转移1~2个是预后好的因素。2016年的研究提出PORT对于跳跃性转移的N2比非跳跃性转移的生存获益更大, 还有研究认为PORT对于淋巴结转移率≥ 40%的N2患者可以提高生存率。2017年有研究显示PORT对于淋巴结转移> 3个的N2患者可能提高生存率, 还有研究显示PORT对于淋巴转移率≥ 6个可以明显提高生存率。2018年有研究显示老年、男性、疾病分级、鳞癌、大肿瘤、阳性淋巴结个数是预后影响因素, PORT可以提高N2男性患者的生存率, 还有研究显示年龄、疾病分级、T分期、化疗、淋巴结转移率（31%）是肿瘤特异性生存的相关因素, PORT可提高N2高危患者的生存率。2019年有研究显示PORT显著提高了淋巴结转移率≥ 50%的N2患者的生存率。2021年的研究显示PORT提高了包括高龄（≥ 65岁）、Ⅲ ~Ⅳ 级、T3分期、淋巴转移率≥ 31%、未行化疗这些高风险人群的生存率。因此, 从以上的研究结果可以看到, N2的NSCLC中可能存在高风险的亚组人群, 通过PORT可以改善生存。在各类因素中似乎淋巴结转移率是提及最多的, 不过分界值有待进一步确认。

对于Ⅲ 期N2的NSCLC患者的PORT, 由于近2年两项重磅的Ⅲ 期随机研究的结果发布, 让大家认识到PORT对于非选择性N2虽然提高了局部控制率, 但没有转化为提高总生存率。仍有研究在探讨PORT对于高风险亚组人群的价值。另外, 随着靶向治疗和免疫治疗的飞速发展, N2术后的辅助治疗策略也在发生变化, PORT未来的价值有可能弱化。