Hui Z, Men Y, Hu C, et al. OA12.06： A prospective randomized phase Ⅲ study of precise PORT for patients with pⅢ A-N2 NSCLC after complete resection and adjuvant chemotherapy[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14（10S）：S238-S239.

1b。

对于完全切除的pⅢ A-N2期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者, 术后放疗（postoperative radiotherapy, PORT）的作用尚不明确。三维适形（3D-conformal radiotherapy, 3D-CRT）或简易调强放射治疗（simplified intensity modulated radiotherapy, sIMRT）可提高肿瘤靶区受照剂量, 同时降低正常组织的毒性, 从而提高治疗效果。

本Ⅲ 期随机对照临床试验旨在评估术后精准放疗对完全切除及辅助化疗后pⅢ A-N2期NSCLC患者生存和失败模式的影响。

• 研究条件：中国医学科学院肿瘤医院发起的研究（NCT00880971）。

• 研究时间：2009年1月至2020年2月。

• 研究方法：单中心、开放、前瞻性、随机对照Ⅲ 期临床研究。

• 研究对象：完全切除及完成4周期术后辅助化疗无复发的pⅢ A-N2期NSCLC患者。18~70岁, 通过肺叶或双肺叶切除完全切除患者, 若右侧开胸手术则须行第4、7、10组淋巴结清扫, 若左侧开胸手术则须行第4（如可能）、5、6、7、10组淋巴结清扫; 组织学N2, 切缘阴性, 术后分期Ⅲ A期; 术后已完成4周期含铂双药化疗。

• 干预措施：入组患者按1∶ 1随机分配, 采用3D-CRT/sIMRT技术, 对同侧肺门、隆突下区和同侧纵隔进行50 Gy/25 F照射。目标纳入360例, 至少观察到230个DFS事件, 计划3年DFS从30%改善到44%[相当于风险比（hazard ratio, HR）0.69], 单侧1型误差为0.025, 效力为80%。意向治疗人群用于初步分析, 并用符合方案人群进行敏感性分析补充。对数秩检验用于事件时间数据比较, 见图1。

图1

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	图1 研究流程图 • 评价指标：主要研究终点为无病生存率（disease free survival, DFS）, 次要研究终点为总生存率（overall survival, OS）、局部无复发生存率（loco-regional recurrence free survival, LRFS）、远处无转移生存率（distant metastasis free survival, DMFS）、复发或转移模式及安全性。

2009年1月至2017年12月, 研究共入组364例患者, 其中PORT组184例（50.5%）, 观察组180例（49.5%）。截止2019年1月31日, 研究到达预设的230例疾病进展事件, 中位随访时间为53.3个月, 两组临床资料分布具有较好的可比性。PORT组和观察组患者的中位无病生存期分别为26.5个月和22.7个月[HR=0.85, 95%可信区间（confidence interval, CI）：0.65~1.10, 单侧P=0.10], 三年DFS分别为42.7%和34.5%, DFS绝对值提高8.2%, 但无显著差异。主要结果见表1。

表1

表1

表1 意向性治疗主要结果

表1 意向性治疗主要结果

对符合方案的310例患者的分析结果显示（140例PORT组患者和170例观察组患者）, 两组DFS差异接近统计学意义（44.8% vs. 32.6%, HR=0.76, 95%CI： 0.57~1.00, 双侧P=0.05）, 但OS无差异（85.7% vs. 85.0%, HR=0.83, 95%CI： 0.53~1.30, P=0.41）, 见表2。PORT组和观察组分别有110例（59.8%）和116例（64.4%）患者出现任何类型的肿瘤复发。PORT组和观察组中死亡患者分别有94.0%（47/50）和89.4%（42/47）死于肿瘤进展。未观察到与放疗相关的5级不良事件, 无放疗相关性死亡事件。

表2

表2

表2 符合方案人群主要结果

表2 符合方案人群主要结果

对于完全切除及辅助化疗后的pⅢ A-N2期NSCLC患者, 精准PORT虽能显著改善LRFS, 但并不能显著改善DFS或OS。

可切除Ⅲ 期NSCLC术后辅助治疗的模式一直备受关注, 关于化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段的应用和组合不断有各种级别的证据推出。其中, 术后放疗在完全切除Ⅲ A-N2的应用, 相关研究数量较多但争议也一直存在。总的说来, 支持术后放疗的证据多为回顾性研究^[1], 包括2017年基于NCDB（Nationwide Oncology Outcomes Database）数据库^[2]和2020年基于SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program）数据库^[3]的大样本分析, 均显示术后放疗能带来OS的获益, 而前瞻性随机对照研究多为单中心、样本量偏小的研究, 且结论相反。因此, 美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）和美国放射肿瘤学会（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）指南对于Ⅲ A-N2期NSCLC完全切除术后放疗的推荐也不一致^{[3, 4]}。而近年先后在2019年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）和2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）上公布了结果的两项较大样本量（> 300）的研究OA12.06^[5]和LungART^[6], 更加充实了前瞻性的证据, 有可能让这种纷乱暂告一个段落。

2019年WCLC上进行了口头报道的OA12.06研究, 是主要基于中国人群的针对完全切除Ⅲ A-N2期NSCLC是否进行术后放疗的前瞻性随机对照研究, 所有纳入分析的符合方案的患者都在随机分组前接受了含铂类的4个周期术后辅助化疗。早在INT 0139研究已提示全肺切除与更差的OS相关^[7], 也有研究证实对于Ⅲ A-N2期NSCLC亚肺叶切除的预后差于肺叶切除^[2], 值得肯定的是, 该研究对完全切除的手术方式做了严格限定, 仅纳入接受了肺叶切除或双肺叶切除的患者进行分析, 而LungART研究还纳入了相当比例的全肺切除（观察组vs. PORT组：10% vs. 12%）和亚肺叶切除（两组均为2%）。研究的主要终点是无病生存率（DFS）, 同大多数探讨术后辅助治疗的研究设计类似。

研究的主要结论是对于pⅢ A-N2期NSCLC患者, 经全切除和辅助化疗后, 精确术后放疗虽然能显著改善LRFS, 但不能显著改善DFS或OS。与LungART研究的主要结论一致。但是看各观测终点的具体数值, 会发现该研究中PORT组的表现, 无论是3年/5年DFS（44.8%/37.4% vs. 47.1%/42%）还是3年/5年OS（85.7%/68.6% vs. 66.5%/55%）, 都优于或不劣于LungART研究, 但是对照组的表现则呈现出3年/5年DFS（32.6%/24.6% vs. 43.8%/39%）差于LungART, 而3年/5年OS（85.0%/71.2% vs. 68.5%/55%）反优于LungART研究的趋势, 而且该研究中两组的转移率也低于LungART的报道（PORT组/对照组, 54.3%/56.1% vs. 72.9%/64.5%）。是因为该研究有更高比例临床未预见的N2入组（PORT组/对照组, 54.9%/61.6% vs. 42%/41%）, 还是因为腺癌的比例高达80%, 结合亚裔人群高EGFR突变率的特点, 存在后续进展时有更多患者接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗的可能, 有待更多数据的公布和分析。另外, 该研究报道的PORT组的安全性数据明显优于LungART研究, 没有观察到与放疗相关的5级毒副反应的发生, 只观察到1例（0.7%）3级放射性肺炎。

该研究对分层因素, 尤其是N2淋巴结受累站数在两组的分布是否均衡没有明确的说明, 而且基线特征表也显示了PORT组淋巴结检测> 20个的比例（47.8%）低于对照组（57.8%）的趋势, 淋巴结转移> 4个的比例（48.4%）也略高于对照组（42.2%）。术前有多少患者接受了PET/CT、纵隔镜或超声内镜（endoscopic ultrasonography, EUS）的评估、有多少比例的患者接受了电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery, VAT）不明确。另外, 虽然在研究方案中提到了放疗范围是同侧肺门、隆突下区和同侧纵隔, 但是否依据受累淋巴结的分区而有所区分并不清楚。采用的放疗技术包括了三维适形放疗（3DRT）和简易调强放疗（sIMRT）, 两种技术应用的比例各是多少不明确。心脏及其亚结构的剂量限制标准是如何界定及保障的没有交代。PORT明显提高了局部无复发生存（LRFS）, 而且耐受性良好, 为什么没有转化为OS获益, 两组EGFR或其他驱动基因突变的状态是否有影响, 受益于术后放疗人群的亚组分析, 均需进一步的数据提供说明。该研究对于术后放疗仍然延续国际惯例采用的是序贯化放疗, 并没有探讨术后同步化放疗的可行性, 而众所周知, 术后序贯化放疗的推荐依据并不是来自于随机对照研究, 仅仅是对单项研究中方案的直接采用。从该研究的署名作者单位有理由推测入组的患者大多数来自国内的一个治疗中心。

我们在临床实践中应用这些结论时应注意以下几方面：（1）是否明确进行了手术完全切除, 需要术者客观评价, 病理科、影像科医师充分评估, 包括淋巴结是否存在包膜外侵犯, 并与放射治疗科医生充分沟通, 对于R1/R2切除, 术后仍需放疗。（2）考虑到术后放疗靶区形状的高度不规则性, 3DRT和sIMRT的适形度及对危及器官尤其是心底等心脏亚结构的保护仍然不充分, 目前的证据仅支持对完全切除的Ⅲ A-N2期NSCLC, 不常规推荐行基于3DRT/sIMRT技术的术后放疗。（3）ADJUVANT/EVIDENCE/ADAURA研究等辅助靶向治疗模式的循证推出, 术后辅助治疗的精准化探索日益深入, 受益于基于精确调强放疗技术的术后放疗的人群也亟待明确。