Pezzi TA, Mohamed ASR, Fuller CD, et al. Radiation therapy is independently associated with worse survival after R0-resection for stage Ⅰ ~Ⅱ non-small cell lung cancer： An analysis of the National Cancer Data Base[J]. Ann Surg Oncol, 2017, 24（5）：1419-1427.

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1998年发表的一篇针对肺癌术后放射治疗的荟萃分析显示, Ⅰ ~Ⅱ 期手术切除的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者接受术后放射治疗（postoperative radiotherapy, PORT）与更差的生存预后相关, 但考虑与当时落后的放疗仪器及技术也有一定关系。已有利用美国国家癌症数据库（National Cancer Data Base, NCDB）的真实世界研究发现pN2的NSCLC患者行PORT能够获得生存获益, 因此, 本文旨在运用该数据库分析早期（Ⅰ ~Ⅱ 期）NSCLC行PORT获益情况。随着放疗仪器及技术改进后, R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC行PORT与预后关系尚未可知。

分析NCDB的患者信息, 以确定切缘阴性（R0切除）的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者接受PORT是否有生存获益, 同时比较接受放射治疗和未接受放射治疗的患者特征。

• 研究条件：美国德克萨斯州贝勒医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、埃及亚历山大大学等机构开展的一项对美国国家癌症数据库（NCDB）的分析研究。

• 研究时间：2004年至2014年诊断的NSCLC。

• 研究方法：回顾性临床研究。

• 研究对象：R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者（AJCC第6/7版T1~2, N0~1, M0）。分为PORT组和术后观察组。

• 评价指标：总生存时间（overall survival, OS）, 由于随访数据不足, 2014年确诊的病例被排除在生存分析之外。

• 分析方法：描述性分析采用皮尔逊卡方检验和Student's t检验; Kaplan-Meier法绘制生存曲线, OS分析采用log-rank检验; 单因素分析有统计学差异的变量再进行多因素分析, 多因素分析采用Cox比例风险模型和二元logistic回归模型; 使用多变量二元logistic回归模型计算倾向性得分后, 进行倾向性评分匹配, 以降低混杂因素对OS的影响。

共入组R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者197 969例, 其中术后观察组患者193 356例（97.7%）, PORT组患者4 613例（2.3%）。放疗的中位剂量为55 Gy（50~60 Gy）。经校正分析, 社区癌症治疗项目、亚叶切除术、肿瘤大小（3~7 cm）和淋巴结阳性（pN1/Nx）与接受放疗相关。中位随访5.1年, 总的中位OS为76.6个月[95%可信区间（confidence interval, CI）76.0~77.2], PORT组中位OS较短（45.8个月vs. 77.5个月, P< 0.001）, PORT与OS较差独立相关[风险比（hazard ratio, HR） 1.339, 95%CI 1.282~1.399]。倾向评分匹配后, PORT仍然与较差的OS相关（HR 1.313, 95%CI 1.237~1.394, P< 0.001）。

表1

表1

表1 2004-2014年NCDB R0切除NSCLC术后放疗相关指标多因素分析阳性结果

表1 2004-2014年NCDB R0切除NSCLC术后放疗相关指标多因素分析阳性结果

术后放疗的使用与R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC总生存时间的恶化独立相关, 这与1998年的PORT荟萃分析的结果一致。本项研究的结果支持目前对早期NSCLC术后不考虑行放射治疗的建议。

近年来, 针对NSCLC的PORT, 不断有回顾性和前瞻性研究推陈出新, 探索有效性的同时兼顾安全性考虑, 为PORT选择最佳适合人群。目前, 美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）, 中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）, 欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）等指南推荐术后切缘阳性（R1或R2切除）的NSCLC患者行PORT; 而对于pN2患者, PORT存在争议, NCCN指南推荐行PORT, CSCO指南推荐可以考虑PORT（2B类证据）, 而ESMO指南不推荐常规PORT, 高危患者则可考虑。

对于R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者行PORT, 当前暂无运用现代放疗技术的大型前瞻性临床研究, 主要为回顾性和meta分析。研究显示, 无论是对SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库还是NCBD数据库的回顾性分析, 结果均提示PORT只对Ⅲ 期、pN2患者能够获得生存获益, 而对pN0/N1 NSCLC患者不利^{[1, 2, 3, 4, 5]}。1998年meta分析纳入9项随机临床研究共计2 128例患者, 发现R0切除的Ⅰ /Ⅱ 期、pN0/N1 NSCLC患者行PORT对OS不利^[6]。随后该试验组在2005年（新纳入2002年意大利临床研究^[7]）和2013年（新纳入2007年韩国临床研究^[8]）更新的荟萃分析得到的结论也与前一致, 手术联合PORT无论是OS还是无复发生存率均差于单纯手术组, 这种不利影响主要体现在Ⅰ /Ⅱ 期NSCLC患者^{[9, 10]}。此外, 放疗剂量也是影响疗效的重要因素, 2008年的ANITA研究中患者接受常规术后放疗剂量（45~60 Gy）, 数据表明PORT对pN2患者可以获益, 却不利于Ⅰ /Ⅱ 期NSCLC患者^[11]。综上研究分析可见, 对于pN0或pN1 NSCLC, PORT无生存获益, 但对于pN2患者, PORT能够获益。不过由于缺少大型前瞻性临床研究, pN2 NSCLC患者行PORT尚存争议。2020年EMSO会议上报道的一项大型随机临床LungART研究数据显示PORT虽然降低了Ⅲ 期pN2患者纵隔复发率（25% vs. 46.1%）, 但没有显著改善患者的生存获益。这主要是因为该研究中大部分患者采用了传统的三维适形（3D-conformal radiotherapy, 3D-CRT）技术（89%）, 而使用调强放射治疗（intensity modulated radiotherapy, IMRT）技术的比例仅为11%, 同时术后接受标准放疗剂量是54 Gy（高于常规的50 Gy）, 两者增加了心肺等重要器官接受的射线剂量, PORT组的心肺严重毒性反应明显高于对照组, 从而抵消了生存获益。

考虑到1998年meta分析纳入的临床研究中大部分使用了较为落后的放疗技术（如：Co60）, 增加了放疗相关的毒副作用, 因此运用现代放疗技术的类似研究应进一步开展, 以排外放疗技术对OS的影响。本研究通过对NCDB数据库中2004-2014年诊断的T1~T2、N0~N1、M0的NSCLC患者分析PORT与预后的关系。研究纳入了197 969例患者, 其中193 356（97.7%）例只接受了手术治疗, 另外4 613（2.3%）例还接受了PORT。多因素回归分析显示在社区肿瘤中心治疗、亚肺叶切除、肿瘤体积在3~7 cm、淋巴结阳性（pN1/Nx）的患者更倾向于接受PORT。而倾向性评分匹配前后, 接受PORT均与更差的OS相关。因此认为R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者不推荐行PORT。

本研究与之前的研究对比具有以下优点：（1）2004年后大多数运用的是更精准的放疗技术, 利于减少放疗相关毒副作用; （2）与SEER数据库相比, NCBD数据库登记了美国约75%的癌症病例, 并且记录的信息更完整; （3）样本量最大; （4）在统计学方法方面, 作者应用了倾向性评分匹配, 尽量消除混杂因素对OS的影响, 使得数据分析结果更可信。

当然, 该研究也存在一些不足之处, 如：（1）该研究为回顾性研究, 接受PORT患者可能会具有更差的肿瘤疾病情况, 如亚肺叶切除、清扫的淋巴结更少、接受术后化疗等, 这些也是更差预后的指标; （2）生存曲线在3年后才分开, 考虑为放疗的迟发性毒副反应影响OS, 但NCDB数据库并未详细记载患者具体的死亡原因, 因此是否是放疗的毒副反应引起患者死亡值得商榷。

总而言之, 目前研究证据表明R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者行PORT是没有生存获益的。而对于pN2的NSCLC患者, PORT仍存在争议, 期待LungART临床研究数据的进一步揭晓。未来, 应继续开展以剂量分布更优、正常器官保护更佳的IMRT技术为主的PORT前瞻性临床研究, 相信会对选择性pN2 NSCLC患者带来生存获益。