刘安文,主任医师、教授、医学博士、博士生导师。南昌大学第二附属医院肿瘤科科主任、南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任、江西省肿瘤临床转化重点实验室主任。兼任江西省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员、江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会副主任委员、江西省抗癌协会放疗专业委员会副主任委员、江西省抗癌协会第六届理事会副理事长,中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会常务委员,中国抗癌协会放疗专业委员会委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,国家自然科学基金一审专家。 研究方向为胸部肿瘤放化疗的临床与基础研究,主要涉及肿瘤放射性心脏损伤机制研究方面。2013年以访问学者身份在美国MD Anderson癌症中心学习。先后主持国家自然科学基金课题4项、省级重点科研课题5项及厅级科研课题多项;2016年入选江西省百千万人才工程人选,江西省卫生系统学术和技术带头人第四批培养对象和江西省高等学校第七批中青年骨干教师,以第一作者/通讯作者在国内外期刊上发表论文50余篇。 |
Pezzi TA, Mohamed ASR, Fuller CD, et al. Radiation therapy is independently associated with worse survival after R0-resection for stage Ⅰ ~Ⅱ non-small cell lung cancer: An analysis of the National Cancer Data Base[J]. Ann Surg Oncol, 2017, 24(5):1419-1427.
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1998年发表的一篇针对肺癌术后放射治疗的荟萃分析显示, Ⅰ ~Ⅱ 期手术切除的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者接受术后放射治疗(postoperative radiotherapy, PORT)与更差的生存预后相关, 但考虑与当时落后的放疗仪器及技术也有一定关系。已有利用美国国家癌症数据库(National Cancer Data Base, NCDB)的真实世界研究发现pN2的NSCLC患者行PORT能够获得生存获益, 因此, 本文旨在运用该数据库分析早期(Ⅰ ~Ⅱ 期)NSCLC行PORT获益情况。随着放疗仪器及技术改进后, R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC行PORT与预后关系尚未可知。
分析NCDB的患者信息, 以确定切缘阴性(R0切除)的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者接受PORT是否有生存获益, 同时比较接受放射治疗和未接受放射治疗的患者特征。
• 研究条件:美国德克萨斯州贝勒医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、埃及亚历山大大学等机构开展的一项对美国国家癌症数据库(NCDB)的分析研究。
• 研究时间:2004年至2014年诊断的NSCLC。
• 研究方法:回顾性临床研究。
• 研究对象:R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者(AJCC第6/7版T1~2, N0~1, M0)。分为PORT组和术后观察组。
• 评价指标:总生存时间(overall survival, OS), 由于随访数据不足, 2014年确诊的病例被排除在生存分析之外。
• 分析方法:描述性分析采用皮尔逊卡方检验和Student's t检验; Kaplan-Meier法绘制生存曲线, OS分析采用log-rank检验; 单因素分析有统计学差异的变量再进行多因素分析, 多因素分析采用Cox比例风险模型和二元logistic回归模型; 使用多变量二元logistic回归模型计算倾向性得分后, 进行倾向性评分匹配, 以降低混杂因素对OS的影响。
共入组R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者197 969例, 其中术后观察组患者193 356例(97.7%), PORT组患者4 613例(2.3%)。放疗的中位剂量为55 Gy(50~60 Gy)。经校正分析, 社区癌症治疗项目、亚叶切除术、肿瘤大小(3~7 cm)和淋巴结阳性(pN1/Nx)与接受放疗相关。中位随访5.1年, 总的中位OS为76.6个月[95%可信区间(confidence interval, CI)76.0~77.2], PORT组中位OS较短(45.8个月vs. 77.5个月, P< 0.001), PORT与OS较差独立相关[风险比(hazard ratio, HR) 1.339, 95%CI 1.282~1.399]。倾向评分匹配后, PORT仍然与较差的OS相关(HR 1.313, 95%CI 1.237~1.394, P< 0.001)。
术后放疗的使用与R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC总生存时间的恶化独立相关, 这与1998年的PORT荟萃分析的结果一致。本项研究的结果支持目前对早期NSCLC术后不考虑行放射治疗的建议。
近年来, 针对NSCLC的PORT, 不断有回顾性和前瞻性研究推陈出新, 探索有效性的同时兼顾安全性考虑, 为PORT选择最佳适合人群。目前, 美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN), 中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO), 欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)等指南推荐术后切缘阳性(R1或R2切除)的NSCLC患者行PORT; 而对于pN2患者, PORT存在争议, NCCN指南推荐行PORT, CSCO指南推荐可以考虑PORT(2B类证据), 而ESMO指南不推荐常规PORT, 高危患者则可考虑。
对于R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者行PORT, 当前暂无运用现代放疗技术的大型前瞻性临床研究, 主要为回顾性和meta分析。研究显示, 无论是对SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库还是NCBD数据库的回顾性分析, 结果均提示PORT只对Ⅲ 期、pN2患者能够获得生存获益, 而对pN0/N1 NSCLC患者不利[1, 2, 3, 4, 5]。1998年meta分析纳入9项随机临床研究共计2 128例患者, 发现R0切除的Ⅰ /Ⅱ 期、pN0/N1 NSCLC患者行PORT对OS不利[6]。随后该试验组在2005年(新纳入2002年意大利临床研究[7])和2013年(新纳入2007年韩国临床研究[8])更新的荟萃分析得到的结论也与前一致, 手术联合PORT无论是OS还是无复发生存率均差于单纯手术组, 这种不利影响主要体现在Ⅰ /Ⅱ 期NSCLC患者[9, 10]。此外, 放疗剂量也是影响疗效的重要因素, 2008年的ANITA研究中患者接受常规术后放疗剂量(45~60 Gy), 数据表明PORT对pN2患者可以获益, 却不利于Ⅰ /Ⅱ 期NSCLC患者[11]。综上研究分析可见, 对于pN0或pN1 NSCLC, PORT无生存获益, 但对于pN2患者, PORT能够获益。不过由于缺少大型前瞻性临床研究, pN2 NSCLC患者行PORT尚存争议。2020年EMSO会议上报道的一项大型随机临床LungART研究数据显示PORT虽然降低了Ⅲ 期pN2患者纵隔复发率(25% vs. 46.1%), 但没有显著改善患者的生存获益。这主要是因为该研究中大部分患者采用了传统的三维适形(3D-conformal radiotherapy, 3D-CRT)技术(89%), 而使用调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)技术的比例仅为11%, 同时术后接受标准放疗剂量是54 Gy(高于常规的50 Gy), 两者增加了心肺等重要器官接受的射线剂量, PORT组的心肺严重毒性反应明显高于对照组, 从而抵消了生存获益。
考虑到1998年meta分析纳入的临床研究中大部分使用了较为落后的放疗技术(如:Co60), 增加了放疗相关的毒副作用, 因此运用现代放疗技术的类似研究应进一步开展, 以排外放疗技术对OS的影响。本研究通过对NCDB数据库中2004-2014年诊断的T1~T2、N0~N1、M0的NSCLC患者分析PORT与预后的关系。研究纳入了197 969例患者, 其中193 356(97.7%)例只接受了手术治疗, 另外4 613(2.3%)例还接受了PORT。多因素回归分析显示在社区肿瘤中心治疗、亚肺叶切除、肿瘤体积在3~7 cm、淋巴结阳性(pN1/Nx)的患者更倾向于接受PORT。而倾向性评分匹配前后, 接受PORT均与更差的OS相关。因此认为R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者不推荐行PORT。
本研究与之前的研究对比具有以下优点:(1)2004年后大多数运用的是更精准的放疗技术, 利于减少放疗相关毒副作用; (2)与SEER数据库相比, NCBD数据库登记了美国约75%的癌症病例, 并且记录的信息更完整; (3)样本量最大; (4)在统计学方法方面, 作者应用了倾向性评分匹配, 尽量消除混杂因素对OS的影响, 使得数据分析结果更可信。
当然, 该研究也存在一些不足之处, 如:(1)该研究为回顾性研究, 接受PORT患者可能会具有更差的肿瘤疾病情况, 如亚肺叶切除、清扫的淋巴结更少、接受术后化疗等, 这些也是更差预后的指标; (2)生存曲线在3年后才分开, 考虑为放疗的迟发性毒副反应影响OS, 但NCDB数据库并未详细记载患者具体的死亡原因, 因此是否是放疗的毒副反应引起患者死亡值得商榷。
总而言之, 目前研究证据表明R0切除的Ⅰ ~Ⅱ 期NSCLC患者行PORT是没有生存获益的。而对于pN2的NSCLC患者, PORT仍存在争议, 期待LungART临床研究数据的进一步揭晓。未来, 应继续开展以剂量分布更优、正常器官保护更佳的IMRT技术为主的PORT前瞻性临床研究, 相信会对选择性pN2 NSCLC患者带来生存获益。