Le Pechoux C, Pourel N, Barlesi F, et al. LBA3_PR： An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy （PORT） to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer （NSCLC） and mediastinal N2 involvement： Primary end-point analysis of LungART （IFCT-0503, UK NCRI, SAKK） NCT00410683[J]. Ann Oncol, 2020, 31（4S）：S1178.

1b。

辅助适形放疗（post-operative conformal radiotherapy, PORT）一直备受争议, 因一项meta分析显示对pN0、pN1的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者PORT反而有害。但Ⅲ A-N2期NSCLC患者的诊治手段较前改善, 包括辅助化疗的应用、手术及放疗质量的提高, 故在高风险患者PORT的作用亟需阐明。

比较完全切除NSCLC是否接受PORT的无病生存率, 明确两种方案的心肺系统的毒副反应、复发模式、总生存率、第二肿瘤情况。评估预后因素及治疗效果对无病生存率及总生存率的影响。

• 研究条件：由法国国家癌症研究所（INCa）、法国卫生部（PHRC）、Gustave Roussy肿瘤中心和法国癌症研究中心（CRUK）资助（A13969）的多中心研究（NCT00410683）。

• 研究时间：2007年8月至2018年7月。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机对照临床试验（randomized control trial, RCT）。

• 研究对象：完全切除伴纵隔N2受累NSCLC患者, PS 0~2分, 入排标准：肺叶、双叶或全肺切除术后切缘阴性, 当且仅当纵隔淋巴结探查后病理学或细胞学明确的N2纵隔淋巴结受累, 无对侧肺、胸膜、心包或其他远处转移, 既往无胸部放射治疗史, 放疗过程中无同期化疗意向。根据下列因素分层：累及淋巴结数量（0或1或≥ 2）, 化疗（新辅助化疗或辅助化疗或无）, 组织学（鳞癌或非鳞NSCLC）, 预处理阶段PET检查（有或无）。

• 干预措施：LungART研究的随机分层方案和治疗方案见图1, 患者基线特征见表1。

图1

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	图1 LungART研究的随机分层方案和治疗方案

表1

表1

表1 LungART研究患者基线特征

表1 LungART研究患者基线特征

• 评价指标：主要终点指标是无病生存期（disease-free survival, DFS）, 次要终点指标包括总生存期、复发模式、局部控制、第二原发癌、毒副反应等。

共入组NSCLC患者501例, 中位随访时间4.8年。两组的DFS无显著差异, 中位DFS分别为30.5个月和22.8个月（风险比0.85, 95%可信区间0.67~1.07, P=0.16）。疗效评价指标见表2。

表2

表2

表2 LungART研究疗效评价指标

表2 LungART研究疗效评价指标

安全性方面, PORT组3~4级心肺毒性较对照组多（10.8% vs. 4.9%）。PORT组因心肺毒性（16.2% vs. 2.0%）或与治疗相关的毒性反应（3.0% vs. 0.0%）而导致死亡的患者更多; 因疾病进展或复发而死亡的患者, 两组分别为69.4%和86.1%。

两组患者的3年无病生存率高于预期。接受PORT的Ⅲ A-N2期NSCLC患者的DFS较未接受PORT的患者有所增加, 但这一结论暂无统计学意义。而且, 接受PORT的患者发生严重毒副反应风险及死亡风险增加。

对于根治术后切缘阳性或淋巴结残留的局部晚期NSCLC患者指南^{[1, 2]}推荐术后放疗, 然而对于完全切除术后N2患者术后放疗的价值一直存在争议。上世纪90年代末《Lancet》发表一项meta分析^[3], 包含了9个手术联合术后放疗对比单纯手术的随机对照研究, 结果显示：术后放疗不利于N0-1患者的生存, 然而对于N2患者其疗效尚不明确。2006年^[4]、2017年^[5]分别发表大宗病例分析显示术后放疗提高了N2患者的生存。由于研究结论不一致, 且近年来现代放疗技术不断发展, 适形放疗技术可以更好地保护心、肺, 因此临床实践中并未达成共识, 往往是医生或各个中心根据各自的经验进行治疗推荐。LungART研究^[6]针对这一困扰临床20多年的问题开展的前瞻性Ⅲ 期多中心随机对照研究：接受根治术联合新辅助或辅助化疗的患者术后随机1∶ 1分为术后放疗组和对照组。两组患者在年龄、病理类型、吸烟、临床分期、转移淋巴结站数、辅助化疗等基线资料均衡, 术后放疗采用现代适形放疗技术（三维适形放疗技术89% vs.调强放疗技术11%）, 照射纵隔淋巴结引流区, 剂量为54 Gy/27~30 F, 常规分割。该研究是首个评估现代适形放疗技术在接受完全切除术N2患者中作用的高质量Ⅲ 期RCT研究, 设计合理, 入组标准针对N2患者, 完全切除手术定义明确, 91%患者接受PET-CT检查, 分层因素纳入了淋巴结包膜侵犯、转移淋巴结站数等临床高危因素。

研究历时11年, 中位随访4.8年, 结果显示：虽然术后放疗组患者中位DFS为30.5个月, 高于对照组22.8个月, 但差异无统计学意义, HR=0.85（95%CI：0.67~1.07, P=0.16）; 术后放疗组与对照组患者的3年无病生存率分别为47.1% vs. 43.8%, 3年总生存率为66.5% vs. 68.5%, 均无统计学差异。虽然术后放疗使纵隔复发率降低了近一半（25% vs. 46.1%）, 但是接受术后放疗患者3~4级不良反应的发生率增加（术后放疗组23.7% vs. 对照组15%）, 心肺或治疗相关不良反应导致的死亡增加（19.2% vs. 2%）, 其中心肺毒性反应导致的死亡率与对照组相比增加了9.3%, 3例术后放疗患者因心脏骤停、肺部感染、肺炎死亡。

虽然降低了局部复发率, 然而由于不良反应特别是心肺毒性的增加, 术后适形放疗并不能提高N2患者生存, 因此临床不应常规推荐。LungART前瞻性Ⅲ 期随机对照研究对争论已久的完全切除术后NSCLC是否行术后放疗的问题有了高级别的循证证据, 同时也表明大型数据库回顾性研究结果尚需前瞻性研究验证, 这是回顾性研究的局限性所致。