HSCT广泛应用于临床, 为恶性血液病最有效的治疗手段之一。但各种移植相关并发症及移植后复发可导致患者在移植过程中及移植后死亡。移植后神经系统并发症通常发生在移植后第一年, 并导致感染, 中毒, 代谢或血管引起的死亡率增加^{[5, 6]}, 发生率为14%~42%^[4]。移植后1个月内发生的神经系统并发症往往与药物、感染、出血等因素有关, 而在移植晚期中枢并发症较为复杂, 更多与慢性GVHD和免疫功能紊乱有关^[7]。既往在2008年对我们单中心的HSCT病例^[8]进行分析, 发现约7%（7/95）患者出现中枢神经系统并发症, 多以癫痫样抽搐为表现, 3例（3/7）直接导致死亡。相关的易感因素可能有钙调神经磷酸酶抑制剂、糖皮质激素、感染、高血压、GVHD、TMA等。对于使用了ATG、甲泼尼龙琥珀酸钠的aGVHD患者, 一旦出现血压升高, 甚至癫痫发作时, 无论药物浓度是否正常, 均需警惕药物性脑病, 减药、停药、抗癫痫治疗都是重要措施。

在近年的临床实践中, 我们发现有一些病例的临床特点与以上病例完全不同, 表现为共济失调伴或不伴精神异常。在疾病初期, 我们在定位和定性方面做了很多鉴别诊断, 如定性有：感染、复发、药物性、免疫性、血管性等, 最终根据病史体征结合影像学提示, 我们关注到某些国内外少有报道的带有神经系统症状的营养障碍性疾病, 如WE、SACD。下面就此作具体分析。

Wernicke-Korsakoff综合征是WE和Korsakoff遗忘症（Korsakoff’ s encephalopathy, KE）的统称。本病源自于1881年Wernicke首先报道了3例以眼球麻痹、意识障碍、共济失调三联症为主要表现的综合征。1897年Korsakoff发现长期饮酒患者可出现记忆力受损。由于两者都是由于维生素B1缺乏相同的病因, 导致的不同结果, 故命名为Wernicke-Korsakoff综合征。维生素B1, 即硫胺素, 不能通过自体合成, 只能通过从外界摄取获得, 吸收部位在十二指肠, 肝脏是主要的储存库。因此, 长期禁食、恶心、呕吐、腹泻、透析、恶性肿瘤等原因会导致机体维生素B1的缺乏。酒精不但影响硫胺素在肠道的吸收, 同时也影响到肝脏对硫胺素的焦磷酸化以及硫胺素在肝内的储存。另外B1受体基因缺陷也会导致此病。硫胺素是三羧酸循环过程中的重要辅酶, 主要参与糖的有氧酵解。在代谢旺盛的脑和心脏组织中, 必须要有大量的维生素B1参与葡萄糖和丙酮酸的代谢。在体内, 硫胺素耗尽后的2~3周, 脑内即出现三羧酸循环障碍, 导致ATP生成障碍, 乳酸堆积, 细胞膜上的钠泵无法维持细胞内外的渗透压平衡, 导致脑细胞水肿变性。此外, 硫胺素还参与神经系统的脂类、氨基酸和神经递质的代谢。硫胺素的缺乏会导致髓鞘生成障碍及神经递质的生成紊乱。在急性期, Wernicke-Korsakoff综合征最主要的特征为毛细血管内皮肿胀、红细胞外渗, 病变主要位于中脑上部灰质, 出现下丘脑乳头体的萎缩, 毛细血管增生、充血和点状出血, 所以也称为出血性脑灰质炎综合症。眼球麻痹主要是动眼神经、展神经和前庭神经核受损; 共济失调是小脑受损、前庭功能障碍、多神经病的结果; 遗忘主要和间脑受损有关。影像学主要特征为间脑、中脑和脑室周围区域呈对称性低密度异常, 在注射造影剂后, 信号异常增强, MRI较CT敏感。另外, 维生素B1缺乏还会累及周围神经系统、消化系统、循环系统, 引起相应的不适。

WE的患病率为2%~3%, 由于临床上无法做到维生素B1检测而易于漏诊, 诊断依据主要来源于症状、影像学及治疗效果, 故临床诊断仅为0.06%~0.13%。有研究^{[9, 10]}对180例接受骨髓移植患者进行了回顾性尸检分析, 结果显示约5.5%的病例脑部病变与WE相关, 提示WE在HSCT后并不是罕见并发症。因为HSCT患者需要接受超大剂量放化疗, 极易发生厌食、恶心、呕吐、腹泻, 导致重度营养不良; 另外, 移植后发热感染、GVHD的发生, TMA所致的胃肠道反应, 都易于加重维生素B1缺乏。在维生素B1缺乏的三联征（眼球麻痹、意识障碍、共济失调）中, 大多文献^[11]提示最常见的是精神状态异常, 包括淡漠迟钝、定向力、记忆力、学习力障碍、嗜睡昏迷等。值得注意的是, 当体内维生素B1缺乏时, 葡萄糖不能进入三羧酸循环, 丙酮酸增多, 会加重细胞酸中毒。所以在维生素B1缺乏时, 补充大量葡萄糖溶液后, 可能会诱发医源性病情加重。国外就有文献报道^[12]1例醉酒患者静脉补充葡萄糖溶液后诱发WE, 出现昏迷后死亡。另外在使用静脉维生素B1进行补充治疗时, 也要注意勿用葡萄糖溶液稀释。

我们这4例WE患者, 与文献检索到国内外20多例病例临床症状相似, 主要表现为认知障碍、共济失调, 其中3例伴眼部症状, MR均提示双侧脑室病灶。不同之处, 这些与TMA、GVHD等综合征有重叠之处, 予维生素B1及其他处理后均获好转。

SACD常常是由于维生素B12缺乏所导致的。维生素B12缺乏, 机体无法生成足够的蛋氨酸, 因此也无法生成S-腺苷蛋氨酸, 导致髓鞘蛋白甲基化异常, 结构不稳定, 容易引起脱髓鞘的改变、轴突变性、最后可导致神经元死亡。维生素B12对神经系统的影响, 可累及周围神经、脊髓后侧索及大脑。其中累及后侧索称为亚急性脊髓联合变性, 病理主要表现为脊髓后索及侧索有多发空泡样和脱髓鞘病灶。脱髓鞘先从胸段脊髓后索开始, 纵向发展, 横向累及脊髓侧索。典型为髓鞘降解, 泡沫细胞浸润, 随着病情加重, 轴索也开始降解。因此, 维生素B12缺乏的神经系统异常表现主要有：手指脚趾远端麻木, 寒冷, 感觉异常, 渐出现震动觉消失, 可伴有痛温触觉异常。未经治疗的患者可出现瘫痪和共济失调等。

叶酸缺乏也可导致SACD, 这与蛋氨酸合成酶的活性下降有关。MTX是叶酸拮抗药, 其结构与叶酸相似, 对二氢叶酸还原酶有显著而持久的抑制作用, 能导致叶酸代谢障碍。日本有个例报道^{[3, 4]}MTX可致SACD, 并有尸解结果作为佐证, 与临床症状及影像学结果一致, 但治疗疗效欠佳。MTX是淋巴系统肿瘤常用的化疗药物。随着MTX的剂量增大、时间延长、次数增加, 患者出现神经毒性反应的几率增加。临床可出现急性、亚急性和慢性神经毒性表现。MTX对中枢神经系统毒性的发生机制^[13]主要是影响神经元和星形胶质细胞, 干扰叶酸、兴奋性氨基酸、同型半胱氨酸、S-腺苷蛋氨酸和S-腺苷半胱氨酸、腺苷和生物喋呤的代谢通路而产生神经毒性症状。另外有文献^{[14, 15]}指出, MTHFR基因的多态性C677T可导致MTHFR酶活性下降或丧失, 从而使MTX的毒性增大。传统治疗方面, 在MTX使用后检测浓度, 予叶酸解救可以减少神经毒性的发生。早在1995年《Lancet》上有报道^[16]亦可应用氨茶碱解救MTX导致的神经毒性, 研究者发现神经毒性患儿CSF中环磷酸腺苷的含量增加。而氨茶碱是竞争性地拮抗腺苷的受体。给予氨茶碱2.5 mg/kg, 有些患儿的神经系统毒性症状完全解决。

我们这例ALL移植患者, 亦有使用大剂量MTX化疗和鞘注MTX（40余次）病史, 在静脉使用MTX时, 我们常规检测MTX药物浓度并予叶酸钙解毒; 而在鞘注MTX时, 由于剂量低我们一直未做相关检测及处理。文献报道, MTHFR C677T基因分型可用于预测MTX毒性^[15]。因此, 我们推测：多次腰穿的物理刺激、多次MTX的使用、MTHFR 677位点基因T/T纯合型的改变等因素引起了患者脊髓局部水肿、局部代谢障碍, 影响了蛋氨酸的合成, 导致髓鞘病变, 轴索脱失。此外, 该患者曾接受CD19 CAR-T治疗, 已有报道^[17]CAR-T治疗可引起神经系统不良反应, 包括精神错乱、谵妄、表达性失语、迟钝、肌阵挛、癫痫发作, 但此患者在CAR-T后2个多月才出现神经系统症状, 尚不能明确是否CAR-T治疗相关。值得注意的是, 患者泊那替尼（ponatinib）服用史, 泊那替尼说明书提示20%的患者会出现外周神经病变, 包括感觉异常、周围神经病变、肌肉无力等症状; 文献报道主要的不良反应有^[18]皮疹、腹痛、头痛、便秘、心脑外周血管事件等。我们减量泊那替尼, 加予甲酰四氢叶酸钙、腺苷蛋氨酸、氨茶碱、维生素B12等治疗, 患者情况逐渐好转。

有许多不同并发症影响异基因移植后患者生存, 移植医生关注点更多在于感染、GVHD、TMA等并发症, 由于缺乏临床检查手段, 可能会对营养代谢障碍所致损伤重视不够。事实上, 维生素异常等引起的代谢途径异常或多或少地协同一些并发症的发展。本研究为回顾性临床分析, 无论是维生素B1或B12缺乏, 临床症状典型, 但缺乏实验室数据, 原因在于目前国内无法开展维生素B1检测, 基本依靠临床表现提示, 治疗效果作为辅佐诊断。对于移植后有消化吸收不良因素、透析或多药联合的患者, 需注意补充维生素B1。对于需反复使用到MTX的患者, 除了注意浓度和解毒, 还需检测MTHFR基因是否有突变, 如有T/T多态性, 需谨慎使用MTX药物, 并及时补充叶酸、维生素B12等。对于出现共济失调的患者, 还需特别警惕患者是否已并有WE或SACD, 如能及时发现, 处理简单安全有效, 明显改善预后。如果漏诊, 对于医生和患者, 都是生命的遗憾。