磨玻璃结节的手术方式一直以来都是外科学界的争议热点。经过近10年的研究, JCOG0804研究最终证实对于2 cm以下的磨玻璃为主型早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）, 亚肺叶切除已足矣^[1]。该项单臂验证性临床试验纳入330例直径2 cm以下, 且实性成分占比（consolidation tumor ratio, CTR）小于25%的磨玻璃为主型肺癌。290例患者完成既定的亚肺叶切除术治疗模式, 其中258名患者接受了楔形切除术, 56人接受了肺段切除术, 中位病理切缘为1.5 cm（0~55 cm）, 所有患者5年无复发生存率（relapse-free survival, RFS）为99.7%[90%可信区间（confidence interval, CI）98.3%~99.9%], 达到研究终点, 且未出现局部复发事件。随着肺癌早筛的推广, 肺癌疾病谱悄然发生着变化, 以磨玻璃成分为主型的早期肺癌已成为新的疾病负担。肺叶与亚肺叶的取舍终于有了新的答案。在保证切缘的情况下, 亚肺叶切除术即可为2 cm以下, CTR≤ 25%的磨玻璃为主型肺癌提供满意的局部控制率和5年RFS。

两年前, ADJUVANT-CTONG1104研究提示, 相比于化疗, 靶向治疗可降低表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变阳性局部晚期肺癌44%的术后复发风险。自此, 靶向治疗成为NSCLC辅助治疗的选择之一。经过中位76.9个月的随访, ADJUVANT-CTONG1104终于公布总生存期（overall survival, OS）数据, 辅助靶向治疗组和辅助化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月, 差异不具显著性[（hazard ratio, HR）0.92, 95%CI 0.62~1.36, P=0.674]^{[2, 3]}。尽管无病生存期（disease free survival, DFS）的获益最终未能转化为OS的获益, 但我们仍能从后续真实世界治疗模式分析中发现, 辅助靶向组接受后续靶向治疗患者的中位OS显著优于辅助化疗组接受后续靶向治疗（未达到 vs. 62.8个月）。因此, 显著改善的DFS和潜在的OS获益使辅助靶向可能成为EGFR突变阳性局部晚期肺癌辅助治疗的优选策略。

尽管一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）辅助治疗折戟于OS, 但第三代EGFR-TKI奥希替尼的表现却颇有“ 柳岸花明又一村” 的意外之喜。由吴一龙教授领衔的全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ 期临床研究（ADAURA）旨在评估Ⅰ B~Ⅲ A期EGFR敏感突变NSCLC患者完全切除± 辅助化疗后, 分别接受奥希替尼和安慰剂辅助治疗三年的疗效与安全性。鉴于过于显著的疗效, 被独立监管委员会建议提前揭盲^{[4, 5]}。研究一共纳入682名Ⅰ B~Ⅲ A期NSCLC患者, 其中339人随机至奥希替尼组, 342人至安慰剂组。结果显示, 奥希替尼相比安慰剂显著延长Ⅱ ~Ⅲ A期患者的中位DFS（未达到 vs. 20.4个月, P< 0.001）, 降低了83%的术后复发或死亡总风险比（overall hazard ratio for disease recurrence or death, 0.17, 99.06%CI 0.11~0.26）, 达到主要研究终点。在总人群中, 奥希替尼的表现同样优于安慰剂, 两组的中位DFS分别为未达到和28.1个月（P< 0.000 1, HR 0.20）。ADAURA中枢神经（central nerves system, CNS）事件分析显示, 奥希替尼组与安慰剂组分别有2%和11%患者发生CNS相关疾病复发或死亡事件, 分别有< 1%和10%的患者发生CNS复发事件^[6]。两组患者中, 无CNS相关疾病患者的24个月总生存率为98%和85%（HR 0.18）, 这提示, 奥希替尼可降低82%的CNS疾病复发或死亡风险。尽管总生存数据尚未成熟, 但凭借极其出色的DFS数据, 最新一版美国综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南已推荐奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗可考虑用药, 并获美国食品药品监督管理局批准。当然, 随着一代和三代药物陆续公布其辅助治疗研究结果, 一代和三代药物如何进行选择也正考验着临床医生的智慧, 期待未来一代药物和三代药物的头对头研究能为该问题做出解答。

靶向治疗已吹响了EGFR-TKI进击早期NSCLC的号角。然而, 放疗则在今年宣告折戟于辅助治疗。LungART是一项随机Ⅲ 期临床研究, 旨在探索术后适形放疗（postoperative conformal radiotherapy, conformal PORT）对完全性手术切除的N2期NSCLC患者的疗效和安全性^[7]。研究共纳入了501位患者, 随机分配至PORT组（n=252）和对照组（n=249）, 主要终点是DFS。经过中位随访4.8年, 结果显示, 两组的主要研究终点DFS无显著差异。PORT组和对照组的3年DFS分别为47.1%和43.8%; 中位无病生存期分别为30.5个月和22.8个月（HR 0.85, 95%CI 0.67~1.07, P=0.16）。两组的3年总生存率分别为66.5%和68.5%。安全性方面, PORT组有10.8%的患者出现了3~4级心肺毒性, 而对照组为4.9%。PORT组因心肺毒性（16.2% vs. 2.0%）或与治疗相关的毒性反应（3.0% vs. 0.0%）而导致死亡的患者更多; 因疾病进展或复发而死亡的患者, 两组分别为69.4%和86.1%。从LungART研究结果来看, PORT没有显著改善Ⅲ A N2期NSCLC的术后复发率和生存率, 反而增加了心肺毒性风险, 带来更多的放疗相关直接或间接死亡事件。因此, 不推荐单纯放疗用于Ⅲ A N2期NSCLC患者辅助治疗。尽管LungART研究为阴性结果, 但并不意味着放疗在局部晚期NSCLC的失败。从近年来的PACIFIC等研究结果来看, 局部联合系统治疗, 尤其是免疫治疗或许是放疗在局部晚期NSCLC的未来。

2018年, CheckMate 159在《N Engl J Med》的发表掀起了新辅助免疫治疗的热潮。2020年, 免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域依旧火热。NADIM研究一共纳入46例经多学科临床团队评估为可切除的Ⅲ A期NSCLC患者进行新辅助免疫联合化疗^[8]。患者接受3周期紫杉醇和卡铂联合纳武利尤单抗的新辅助治疗后行手术切除病灶, 随后纳武利尤单抗维持治疗1年。中位随访24个月后, 所有患者的无进展生存率为77.1%, 尽管有30%的患者出现了3级或以上的治疗相关不良反应, 但这些不良反应均与手术延误或死亡无关。由于免疫检查点程序性死亡受体1（programmed death 1, PD1）和程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制剂在晚期NSCLC的巨大优势, 新辅助免疫治疗的可行性也正被积极探索中, NEOSTAR、LCM3、NADIM等Ⅱ 期研究均展示了新辅助免疫治疗的巨大潜力, 多数患者可达到显著的病理学缓解, 耐受性好且不影响手术。但目前关于疗效预测生物标志物和疗效评估标准等问题仍亟待大型前瞻性Ⅲ 期临床研究解答。

PACIFIC掀起的海啸至今余浪不断, 2020年在欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议上, PACIFIC在万众期待的目光下更新了中位OS和4年总生存率的结果^[9]。中位随访34.2个月, 中位OS为47.5个月, 几乎达到4年之久, 相比安慰剂组的29.1个月, 显著延长了18.4个月, 并降低了29%的死亡风险（HR 0.71, 95%CI 0.57~0.88）。4年的总生存率为49.6%, 而对照组为36.3%, 即有将近一半的患者通过PACIFIC模式获得4年生存期。该数据的公布, 进一步夯实了PACIFIC模式在局部晚期不可手术NSCLC治疗的标准地位。

伴随着PACIFIC模式的成功, 越来越多的免疫药物纷纷加入了Ⅲ 期不可手术NSCLC的战场。KEYNOTE-799是一项正在进行的Ⅱ 期临床研究, 旨在探讨帕博丽珠单抗联合同步放化疗治疗局部不可切除NSCLC的疗效和安全性^[10]。研究设计上分为两组, 队列A化疗方案为卡铂联合紫杉醇。队列B（仅针对非鳞）的化疗方案为顺铂联合培美曲塞。主要研究终点是独立评审评估客观缓解率（objective response rate, ORR）和3级以上间质性肺炎发生率。队列A和队列B分别入组了112例和73例患者, ORR分别为67%和56.6%, 3级及以上间质性肺炎发生率则分别为8%和5.5%, 其中队列A有4名患者发生5级间质性肺炎。所有≥ 3级以上不良事件发生率分别为64.3%和41.1%。不同于PACIFIC模式, KEYNOTE-799采用了免疫单抗前移的模式, 进一步探讨免疫单抗的介入时机, 从前期结果看, 其展示了可观的ORR和较好的耐受性, 但其3级及以上不良事件发生率似乎较PACIFIC的3.4%稍高。

AFT-16则将免疫治疗进一步前移至放化疗前, 形成新辅助免疫+同步放化疗+免疫维持治疗的新模式^[11]。此研究旨在探讨新辅助和辅助阿特珠单抗联合根治性放化疗的疗效和安全性, 主要研究终点为12周疾病控制率（disease control rate, DCR）, 次要研究终点包括无进展生存期（progression free survival, PFS）、OS、安全性以及生活质量。初步研究结果表明, 12周DCR为77.4%。一共有54例患者报告了不良反应, 大部分为1级, 13例出现了严重不良反应, 但大部分均与治疗无关。49例患者进行了基线PD-L1检测, PD-L1阴性患者的DCR为82.4%而阳性者为90.9%。

放射治疗与免疫治疗的协同作用机制使PACIFIC研究彻底颠覆了局部晚期NSCLC的治疗模式, 前移免疫单抗的介入时机是否能进一步改善局部晚期NSCLC的治疗效果将是未来关注的重点。

IMpower133研究的横空出世, 终结了小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）20余年无新药获批一线治疗的尴尬历史。随后, CASPIAN研究验证了免疫抑制剂联合依托泊苷+铂类（EP）方案的优势, 创下广泛期SCLC最长OS的辉煌。该研究于2020年进行数据更新^[21]。相比EP方案, 度伐单抗联合EP方案显示出持续的OS获益, 中位OS分别为10.5个月和12.9个月, 24个月总生存率分别为14.4%和22.2%。然而度伐单抗+ tremelimumab联合EP方案的数据并未显著延长OS[HR=0.82, 95%CI 0.68~1.00, P=0.045 1（P≤ 0.041 8为显著）], 仅12个月无病生存率数值上较高（16.9% vs. 5.3%）。也就是说, 在度伐单抗+EP的基础上加入CTLA-4单抗, 并无获益。尽管免疫治疗改写了SCLC的治疗史, 但就目前而言, 不足3个月的OS获益尚不如人意。在未来, 同样需要对更多的治疗组合和精准生物标志物进行深入研究和探索。

尽管新冠疫情的突袭打乱了2020年的节奏, 但肺癌治疗研究领域的脚步并未就此停下。一年来, 精准医学理念贯穿早期、局部晚期、晚期全方面的肺癌治疗进展。改良了早期肺癌手术范围, 治愈的同时保证生活质量。围术期治疗新进展, 晚期罕见突变的新突破, 免疫治疗新模式的出现都在不断加快实现肺癌“ 慢病化” 愿景的脚步。2020年, 即便世界动荡不安, 但于肺癌患者而言, 这仍是充满阳光、充满希望的一年。