索拉非尼和仑伐替尼是指南中治疗伴有门静脉癌栓或肝外转移晚期HCC（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC C期）一线的靶向治疗药物。尽管免疫治疗单药纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）一线治疗晚期HCC的临床研究未能获得阳性结果, 但是免疫与靶向的联合治疗取得了喜人的成果, 是未来HCC系统治疗的方向。

2020年5月《N Engl J Med》发表了一项免疫联合靶向治疗晚期肝癌的Ⅲ 期IMbrave150临床试验结果^[1], 研究阿替利珠单抗[抗程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）抗体]与贝伐珠单抗[靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抗体]联合治疗方案是否比索拉非尼更有优势, 501例患者按2∶ 1比例随机分配进入联合治疗组（n=336）或者索拉非尼组（n=165）。接受索拉非尼治疗的患者, 中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为4.3个月, 而联合治疗组将中位PFS提高到了6.8个月（P< 0.000 1）, 索拉非尼组的中位总生存期（overall survival, OS）为13.2个月, 而联合治疗组的中位OS在作者分析数据时尚未达到, 相比而言, 后者的死亡风险降低了42%, 而且在统计学上有显著差异（P=0.000 6）。进一步研究表明贝伐珠单抗通过抑制VEGF通路克服VEGF引起的免疫抑制, 从而在抗PD-L1的阿替利珠单抗基础上进一步提高治疗效果, 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗已成为晚期HCC新的一线标准治疗。

与此同时, 9月《J Clin Oncol》发表了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除性HCC的Ib期临床研究的结果^[2]。研究共纳入了104例患者, 在可评估疗效的100例患者中, 根据改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST）标准评估, 客观缓解率（objective response rate, ORR）为46%[95%可信区间（confidence interval, CI） 36.0%~56.3%], 疾病控制率（disease control rate, DCR）为88%（95%CI 80.0%~93.6%）, 该研究的中位PFS为9.3个月, 中位OS为22.0个月。有67%的患者出现3级治疗相关不良反应, 除高血压（36%）、腹泻（30%）等常见的不良反应外, 未出现新的毒性反应。目前, 仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗对比仑伐替尼单药一线治疗不可切除HCC的Ⅲ 期临床研究（LEAP-002）正在进行中, 期待更进一步的临床研究结果。

在一线单药治疗方面, 由我国研究者自主研发的靶向药多纳非尼表现优异。多纳非尼是一种新型的多激酶抑制剂, 可同时抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）、血小板衍生生长因子受体 （platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）等多种受体酪氨酸激酶的活性, 在既往的肝癌Ⅰ b期研究中显示出获益^[3]。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会口头报道了多纳非尼与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC的Ⅱ /Ⅲ 期临床研究结果（ZGDH3）^[4], 研究共纳入中国37个中心的668例患者, 按1∶ 1将患者随机分至多纳非尼组及索拉非尼组, 研究结果显示, 与索拉非尼相比, 多纳非尼在提高HCC患者的中位OS中显示了优效性（12.1个月 vs. 10.3个月, P=0.036 3）, 而多纳非尼在中位PFS（3.7个月 vs. 3.6个月, P=0.282 4）、ORR（4.6% vs. 2.7%, P=0.244 8）和DCR（30.8% vs. 28.7%, P=0.553 2）方面显示出优于索拉非尼的趋势, 但统计学无显著性差异。基于此优效结果, 多纳非尼已被列为新版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）原发性肝癌指南中晚期HCC一线治疗药物（Ⅰ 级专家推荐和1A类证据）。

在晚期HCC二线系统治疗方面, 多激酶抑制剂瑞戈非尼、卡博替尼以及抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗是目前获批的二线靶向治疗药物。同时, 抗程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是晚期HCC的二线免疫治疗选择。2020年系统性治疗方案在晚期HCC二线治疗中也取得一定成果。

阿帕替尼是中国自主研发的一种靶向VEGF-2的酪氨酸激酶抑制剂, 2020年ASCO大会公布了阿帕替尼二线治疗中国晚期HCC患者的Ⅲ 期AHELP研究的数据^[5]。该研究共纳入既往接受过系统性化疗或索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者393例, 以2∶ 1比例随机分到阿帕替尼组（n=261）和安慰剂组（n=132）, 研究结果显示, 阿帕替尼组对比安慰剂组中位PFS延长了2.6个月（4.5个月 vs. 1.9个月, P< 0.000 1）, 中位OS提高了1.9个月（8.7个月 vs. 6.8个月, P=0.047 6）, 死亡风险下降了21.5%, 阿帕替尼组的ORR显著高于安慰剂组（10.7% vs. 1.5%, P< 0.001）。基于此项研究, 阿帕替尼被新版CSCO原发性肝癌指南推荐用于晚期HCC的二线治疗（Ⅰ 级专家推荐和1A类证据）。

HCC的免疫治疗作为近年来研究热点, 在双免疫治疗方案探索中也取得了一定的进展。一项抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）抗体替西木单抗（T药）和抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗（D药）头对头比较单药和联合方案治疗晚期HCC疗效及安全性的研究^[6], 共纳入332名不耐受或拒绝使用索拉非尼、既往未使用过免疫抑制剂的晚期HCC患者, 分为T300+D组（n=75）、单药D组（n=104）、单药T组（n=69）和T75+D组（n=84）等四组, 其中联合治疗方案采用单次、负荷剂量T药联合4周一次的D药治疗, 研究结果显示, 在以二线治疗为主的晚期HCC患者中, T300+D组显示出较好的临床活性, 四组的ORR分别为24.0%、10.6%、7.2%和9.5%, 中位OS分别为18.7个月、13.6个月、15.1个月和11.3个月, 四组方案均显示出可接受的安全性。正因为T300+D方案令人鼓舞的临床效益, T300+D和D对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅲ 期临床研究（HIMALAYA）正在全球范围内进行。

目前, 晚期HCC是以靶向和免疫为主的系统性治疗, 但是单一靶向或者免疫治疗所带来的生存获益不甚理想, 局部与系统治疗和不同系统治疗之间的联合治疗模式是未来晚期HCC治疗的趋势。2020年涌现了许多新的晚期HCC系统治疗方案和探索, 靶向联合免疫的治疗方案为我们带来新的希望和方向。然而, HCC的系统治疗仍面临诸多挑战和问题, 相信未来在更多的临床研究和真实世界的探索中, 晚期HCC的治疗会有新的提升。