对于Ⅲ 期不可切除非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者, 根治性同步放化疗是标准治疗方案, 但是疗效有限, 5年生存率约15%~30%, 中位生存时间不超过28个月。既往多个研究尝试在同步放化疗后行系统性治疗, 但均为阴性结果, 使得Ⅲ 期NSCLC的治疗始终没有取得关键性进展。近年来, 免疫药物已经在多种肿瘤包括晚期NSCLC取得突破性进展, 临床前证据表明放化疗可上调程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）的表达, 放化疗后使用PD-L1抑制剂可带来持续的免疫应答, 有助于更持久有效的控制肿瘤。因此PACIFIC研究在此理论基础上应运而生, 成为首个评估免疫检查点抑制剂用于不可切除的Ⅲ 期NSCLC患者疗效的随机Ⅲ 期临床研究。

研究在2014年5月至2016年4月间共入组709例不可切除的Ⅲ 期NSCLC患者, 给予不少于2个周期的含铂放化疗后, 42天内按2∶ 1随机分为试验组（473例）和对照组（236例）, 每2周分别静脉给予度伐单抗（10 mg/kg）和安慰剂以巩固治疗12个月。主要终点为独立中心盲法评估的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。2018年发表在《N Engl J Med》上的数据已报导度伐单抗组对比安慰剂组的中位PFS分别为17.2个月 vs. 5.6个月（HR 0.51; 95%CI 0.41~0.63）; 今年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）更新了4年的PFS数据以及期待已久的OS数据, 度伐单抗组对比安慰剂组的4年无进展生存率为35.3% vs. 19.5%, 4年总生存率为49.6% vs. 36.3%, 度伐单抗组中位OS达到47.5个月, 相比安慰剂组延长18.4个月, 并降低了29%的死亡风险（HR 0.71; 95%CI 0.57~0.88）^{[5, 6]}。进一步确立了同步放化疗+度伐单抗巩固治疗作为不可手术的Ⅲ 期NSCLC患者的标准治疗地位。作为Ⅲ 期肺癌治疗的里程碑式的研究, 掀起了放疗结合免疫治疗的研究浪潮, 免疫联合放疗最佳结合模式成为下一步临床研究探讨的热点。

关于Ⅲ 期N2 NSCLC R0术后是否接受辅助放疗（post operation radiotherapy, PORT）, 一直以来都是热点争议问题。自1998年发表在《Lancet》上的一篇荟萃分析证实术后放疗对于pN0~1患者无获益, 但对pN2患者获益未知, 即拉开了这场历时20余年的争议大幕。随后的回顾性数据也比比皆是, 2006年基于SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库7 465例患者回顾性分析认为PORT可使N2患者死亡风险降低14.5%, 同年ANITA研究亚组分析PORT使N2患者5年总生存率由34%提升到47%, 2014年《J Thorac Oncol》又发表了一篇基于NCDB（National Cancer Database）数据库的回顾性分析：PORT使5年总生存率由34.7%提高到39.8%。然而, 回顾性数据始终未能解决争议, 以至于美国综合癌症网络（National comprehensive cancer network, NCCN）、ESMO、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）等各大指南针对此问题用词含糊, 且推荐倾向都互相矛盾。因此, 迫切需要一个多中心的大型随机临床研究来更科学地深入探究这个问题, 大家期盼已久的LungART研究在今年ESMO大会上公布了结果, 对持续20余年的争议进行了一场较为公正的判决。

LungART研究是欧洲首项评估PORT治疗R0切除的Ⅲ 期N2 NSCLC患者的随机临床研究, 研究入组历时11年（2007~2018年）, 可谓十年磨一剑, 中位随访4.8年, 共入组502例患者, 其中90%以上术前使用正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET）分期, 96%以上为病理证实的N2, 96%接受辅助和/或新辅助化疗, 按照1∶ 1的比例随机分组, 最终PORT组252例, 对照组249例, 主要研究终点为无病生存期（disease-free survival, DFS）, 次要研究终点为OS、肿瘤复发模式、局部控制率、第二原发癌发生率、治疗相关毒副反应。主要研究终点方面, PORT组对比对照组中位DFS为30.5m vs. 22.8m：3年无病生存率为47.1% vs. 43.8%, PORT虽然降低纵隔复发率至25%, 但同时将死亡率从5.3%提升至14.6%。也就是说, 更高的局部控制率没能转化为DFS获益。次要研究终点OS数据基于201例患者, PORT组对比对照组3年总生存率为66.5% vs. 68.5%。进一步分析死因发现, PORT组因心肺系统致死率达到16.2%, 因第二原发癌致死率达到5.1%, 与放化疗相关毒性致死率3%, 说明PORT带来了更多与放疗直接或者间接相关的死亡。毒副反应方面, 至少有一个3~4级毒副反应的发生率PORT组达到23.7%, 而对照组为15.0%; 至少有一个3~4级早反应/晚反应发生率PORT组分别为11.6%和14.6%, 均明显高于对照组的7.7%和8.9%, 其中3~4级心肺晚反应发生率达10.8%, 两倍于对照组的4.9%。说明PORT带来了更多与放疗直接或者间接相关的3~4级毒副反应, 且更高概率诱发第二原发肺癌。

该研究表明：术后放疗可降低纵隔复发率, 但并未带来DFS及OS获益, 反而有更高的3~4级毒副反应发生率特别是心肺相关毒性。因此, 术后辅助放疗不推荐作为完全性切除Ⅲ 期N2 NSCLC患者的标准治疗。

不能手术的局部晚期食管癌患者接受根治性同期放化疗后, 近一半患者出现局部区域复发, 其中86%为原发肿瘤区域复发。既往研究显示增加化疗强度未能提高生存率, 此项荷兰研究旨在探究食管癌根治性放化疗中, 提升放疗剂量对原发肿瘤的局部控制、局部区域控制、生存率和毒性的影响^[7]。将临床分期为T2~4、N0~3、M0的食道癌患者随机分为标准剂量组（standard dose, SD）：肿瘤和区域淋巴结照射剂量为50.4 Gy/1.8 Gy/5.5周和高剂量组（high dose, HD）：区域淋巴结剂量同上, 原发灶单次剂量增加0.4 Gy（总计61.6 Gy）。两组的同期化疗方案为6周的卡铂（AUC 2）联合紫杉醇（50 mg/m²）。主要研究终点是局部PFS（local PFS, LPFS）, 次要研究终点为局部区域PFS（locoregional PFS, LRPFS）、OS和毒性, 根据组织学亚型对患者进行分层。2012年9月至2018年6月, 共纳入260例患者, 其中62%为鳞癌, 38%为腺癌。中位随访时间为45个月。SD组的3年LPFS为70%, HD组为76%（无统计学差异）。SD组和HD组的3年LRPFS分别为53%和63%（P=0.08）。SD组和HD组3年的总生存率为41% vs. 40%。≥ 3级急性或晚期不良反应的发生率SD组为71%, HD组为83%; SD组总体4级和5级的不良反应发生率分别为12%和4%, 而HD组分别为14%和10%。

在食管癌的根治性放化疗中, 无论腺癌还是鳞癌, 增加原发灶的放疗剂量至61.6 Gy并没有显著改善局部控制与总生存率, 反而增加了毒性, 导致治疗的依从性降低, HD组只有84%的患者接受至少5个周期的化疗, 而SD组有91%。不能手术食管癌的根治性同期放疗的标准剂量50 Gy。