维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）是靶向CD30单克隆抗体与微管蛋白活性抑制剂单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）通过蛋白酶敏感的交联剂偶联而成的新型靶向药物, 在2020年美国血液学会年会（American Society of Hematology, ASH）的数项重要研究中均可见到BV的身影。ECHELON-1是一项大型、国际性、开放性、随机、多中心、Ⅲ 期临床试验^[1], 旨在比较BV联合AVD（A+AVD）（多柔比星, 长春新碱, 达卡巴嗪）方案与ABVD（多柔比星, 博来霉素, 长春新碱, 达卡巴嗪）方案用于初治Ⅲ 期或Ⅳ 期经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）患者的疗效及安全性, 该研究入组1 334例患者, 按1∶ 1比例随机分配至A+AVD组（664例）和ABVD组（670例）。中位随访时间55.6个月[95%可信区间（confidence interval, CI）55.2~56.7], A+AVD组和ABVD组中位无进展生存率（progress free survival, PFS）分别为82%和75.2%（P=0.003）; 进一步对2周期疗程后进行正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography, PET）评价, 分别对PET2阴性、阳性两组进行亚组分析, A+AVD组较ABVD组PFS有更大优势：PET2阴性亚组中：A+AVD组和ABVD组中位PFS分别为84.7%和78.8%（P=0.005）, PET2阳性亚组中：A+AVD组和ABVD组中位PFS分别为60.6%和45.9%（P=0.230）。ECHELON-1最新5年随访结果表明, A+AVD方案能带来更安全、更长久的疗效, 另外与ABVD方案相比, 不需要根据PET2评估结果再调整治疗方案, 避免博来霉素的暴露。目前根据ECHELON-1的结果, BV+AVD组合已被美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐作为Ⅲ /Ⅳ 期初治cHL的一线用药。

靶向药与免疫抑制剂联合治疗如何达到最优组合?2020年ASH会议探索了BV+纳武利尤单抗（BV+nivo）作为高危霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）移植后的巩固方案^[2]。在这项多中心的Ⅱ 期临床研究中共入组59例高危HL患者, 其中18例（31%）为原发耐药、35例（59%）为早期复发, 在复发时有23例（39%）具有结外病灶、14例（24%）有B症状, 15例（25%）在移植前接受1程挽救化疗, 48例（81%）移植后达到完全缓解（complete response, CR）。中位随访时间为15.7个月（2.8~35.5个月）, 在移植后中位时间为54天（34~75天）开始使用BV+nivo联合方案, 使用的中位周期时间为8周期（1~8周期）。BV+nivo巩固方案最常见的3~4级不良事件是粒细胞缺乏（31%）、肺炎（7%）和谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）升高（5%）。18例（31%）患者出现需要全身皮质类固醇治疗的免疫相关不良事件, 其中最常见的2级以上不良事件包括肺炎（12%）、谷草转氨酶（aspartate transaminase, AST）或ALT升高（8%）、甲状腺功能减退（5%）以及皮疹（3%）。18个月PFS和总生存率（overall survival, OS）分别是95%、98%。以上结果表明, BV+nivo联合作为移植后高危HL的巩固方案治疗, 取得较好疗效的同时, 副作用可控, 期待随访时间延长后的进一步结果。

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）监测技术在血液肿瘤领域中越来越受到重视, 对及时反映肿瘤负荷变化、预测复发、指导靶向药应用均有重要意义。在2020年ASH会议上, 我中心公布了一项关于原发纵隔大B细胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL）的研究结果^[3]。该研究回顾性分析了38例PMBCL患者的临床特点, 单因素分析中提示高国际预后指数（international prognostic index, IPI）评分与低生存率相关; R-EPOCH（利妥昔单抗, 依托泊苷, 环磷酰胺, 多柔比星, 长春新碱, 泼尼松龙）组和R-CHOP（利妥昔单抗, 环磷酰胺, 多柔比星, 长春新碱, 泼尼松龙）组在5年PFS分别为82.9%和53.8%（P=0.056 9）、5年OS分别为92.9%和60.6%（P=0.056 7）, R-EPOCH组患者更少接受放疗治疗, 并且放疗对预后无显著影响。在23例PMBCL患者中进行基于二代测序（next generation sequencing, NGS）的ctDNA检测, 提示有STAT6（15/23, 65.2%）, SOCS1（13/23, 56.5%）, TNFAIP3（13/23, 56.5%）基因的高频突变; 在难治性患者中可检测出更多参与到细胞周期、FoxO信号通路和TNF信号通路的调控基因。有16例PMBCL患者进行治疗前后全程ctDNA监测, 治疗周期中位数为2周期时（1~5周期）, 治疗有效的病例检测不到ctDNA, 在1例难治性PMBCL患者中ctDNA可持续被检出, 而在4例复发病例中, 有3例在出现影像学复发证据之前半个月便可检测到ctDNA。该项研究提示对PMBCL早期复发的预测, ctDNA的阳性预测值为100%。

纵隔灰区淋巴瘤（mediastinal gray zone lymphoma, MGZL）是介于cHL和PMBCL之间的罕见淋巴瘤类型, 其兼具两者的病理特征, 既表达CD30, 又具有9p24.1染色体改变以及程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）配体的表达。然而, MGZL生存率仍较低, 需积极探索新的治疗手段。CheckMate 436是一项开放性、Ⅰ /Ⅱ 期临床试验^[4], 在该研究的一个单独MGZL队列中, 研究者评估了BV+nivo组合方案的疗效和安全性。共有10例复发/难治性（relapsed/refractory, R/R）MGZL患者得到治疗并可评价, 中位年龄为35岁（25~72岁）, 所有入组患者, 既往未接受过自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic cell transplantation, auto-HCT）治疗。研究结果提示客观缓解率（objective response rate, ORR）为70%（80%CI, 45~88）, 其中5例患者达到CR, 达到CR的时间为接受治疗后1.2~1.3个月, CR持续时间为1.5~3.2个月。达到CR的5例患者随后桥接到造血干细胞移植[4例异体造血干细胞移植（allogenic hematopoietic cell transplantation, allo-HCT）、1例auto-HCT]。平均随访12.4个月（0.1~25.5个月）, 6个月OS为80.0%（95%CI 40.9~94.6）, 最常见的任何级别的治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAE）是中性粒细胞减少症（n=3）和感觉异常（n=3）。3例患者（30%）经历3~4级TRAE, 1例患者出现免疫介导的不良事件（adverse events, AE）（2级黄斑丘疹, 无需全身类固醇即可消退）, 1例老年患者（3级中性粒细胞缺乏伴发热）出现严重的药物相关不良事件。这项研究提示BV+nivo方案相较既往标准化疗方案带来更优疗效, 同时副作用可控, 可能作为R/R MGZL患者桥接造血干细胞移植前更好的选择。

程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抗体如何联合R-CHOP方案在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）中发挥最佳疗效, 是淋巴瘤领域一直关注的重点问题。Avelumab（Av）是一种具有抗体依赖性细胞毒性（antibody dependent cell cytotoxicity, ADCC）活性的抗PD-L1单抗, 与利妥昔单抗（rituximab, R）具有协同作用。2020年ASH会议报道了一项Ⅱ 期、单臂研究^[5], 旨在评估DLBCL一线序贯Av+R诱导、R-CHOP和Av维持治疗的安全性。该研究共入组28例初治Ⅱ ~Ⅳ 期DLBCL患者, 其中21例DLBCL非特指型（not otherwise specific, NOS）、6例PMBCL、1例EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）阳性DLBCL。采用Av+R诱导× 2周期, 每周2次（Av 10 mg/kg iv+R 375 mg/m² iv）, 然后进行R-CHOP方案每21天/周期× 6周期, 如果在R-CHOP治疗后达到完全代谢反应（complete metabolic response, CMR）, 则每周2次Av 10 mg/kg× 6周期。主要研究终点是3/4级免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）的发生率, 次要研究终点包括ORR、无失败生存率（failure free survival, FFS）、OS和总毒性。该研究达到了预定的主要终点3/4级irAE< 30%。2周期Av+R诱导治疗后的ORR为60%, 中位随访16个月, 1年FFS为76%, 1年OS为89%。因此, 该研究结果证明在初治晚期DLBCL进行Av+R诱导、R-CHOP治疗和Av维持治疗是可行的, 且毒性反应可控, 完全缓解率高。以上结果支持在初治DLBCL患者应用R-CHOP方案之前、之后进行PD-1/PD-L1免疫抑制剂的序贯研究。

ZUMA-12是首个将嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy, CAR-T）治疗推往高危大B细胞淋巴瘤（large B cell lymphoma, LBCL）一线治疗的重要研究^[6]。这是一项针对axi-cel（CD19 CAR-T）的Ⅱ 期、多中心、开放性、单臂研究, 2020年ASH会议公布了其中期分析的安全性和药代动力学结果。入组的成人高危LBCL必须符合2项标准：（1）荧光原位杂交技术证实为双打击/三打击或IPI评分≥ 3; （2）接受2周期含抗CD20单抗及蒽环类药物方案治疗后, PET评估为阳性。患者接受单个核细胞采集（全身治疗后间隔≥ 2周）, 随后可进行非化疗桥接术, 预处理方案为环磷酰胺500 mg/m²/d和氟达拉滨30 mg/m²/d, 持续3天, 最后进行axi-cel单剂量输注（靶剂量为2× 10⁶ CAR T细胞/kg）。主要研究终点为CR, 次要终点包括ORR、AE、CAR-T细胞水平和细胞因子水平。截止至中期分析, 15例患者接受axi-cel治疗, 随访≥ 3个月。除了ZUMA-12的肿瘤负荷中位数较低 （ZUMA-1： 3 897 mm² vs. ZUMA-12： 1 610 mm²）, 其余基线特征与ZUMA-1基本相似。在12例可评估疗效的患者中, 研究者评估ORR为92%（95%CI 62%~100%）, CR为75%（95%CI 43%~95%）; 75%患者在数据截止时有持续反应。在15例接受治疗的患者中（安全性评估数据集）, 研究者评估ORR为93%（95%CI 68%~100%）, CR为80%（95%CI 52%~96%）; 86%的患者在数据截止时仍有持续反应。在15例安全性可评价的患者中, 80%的患者出现≥ 3级AE, 最常见为白细胞计数下降（40%）、贫血（27%）和神经系统事件（neurologic events, NE）（27%）。3级以上细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）和NE发生率分别为20%和27%。ZUMA-12对比ZUMA-1研究的CAR T细胞水平的中位峰值更高（131个细胞/μ L vs. 32个细胞/μ L。ZUMA-12的CAR T细胞扩增中位数（AUC0-28）也更高（1 124个细胞/μ L/d, vs. ZUMA-1： 357个细胞/μ L/d）。外周血中CAR-T细胞达到峰值的中位时间为输注后7天, 在双打击/三打击且IPI评分≥ 3的淋巴瘤患者中药代动力学相似。ZUMA-12临床研究的中期分析结果令人鼓舞, 为初治高危LBCL带来更多临床获益。

伴滤泡辅助T细胞表型的外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma T-follicular helper phenotype, PTCL-TFH）, 包括血管免疫母T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL）, 其特征为伴有反复突变影响表观遗传调控因子（如TET2、DNMT3A、IDH2和RHOA）。阿扎胞苷（CC-486）的药效机制主要与调控甲基化有关, 可能通过上述靶点发挥抗肿瘤效应。2020年ASH会议报道了一项关于CC-486联合CHOP治疗PTCL的Ⅱ 期、多中心研究结果^[7]。研究方案共进行6周期CHOP方案治疗, 在第1周期前7天、第2~6周期前14天, 每日口服CC-486 300 mg, 可给予升白细胞治疗。主要研究终点为CR, 次要研究终点包括ORR、安全性和生存率。该研究还包括NGS技术分析, 解析基因组、转录组突变与甲基化异常的关系。该研究入组来自4个中心的21例初治PTCL患者, 包括17例PTCL-TFH（16例AITL和1例TFH）, 3例PTCL-NOS, 1例ATLL。5例（24%）为CD30阳性。3~4级血液学毒性包括中性粒细胞减少（71.4%）、血小板减少（9.5%）、贫血（14.3%）、粒细胞缺乏伴发热（14.3%）。中位随访时间为7个月（4~25个月）, 20例至少完成一次疗效评估, 其中15例完成治疗, 2例在治疗期间进展, 3例接近完成治疗。在第3周期（n=20）后的中期评估中, ORR为85%, CR为55%（90%CI 34.7%~74.1%）。到目前为止, 所有完成治疗的患者（n=17）CR为76.5%（90%CI 53.9%~91.5%）, 15例PTCL-TFH的CR为86.7%, 进一步分析CD30表达与CR无相关性, 有15例患者通过NGS检测到突变状态：TET2、RHOA、DNMT3A和IDH2突变频率分别为73%、40%、13%和13%。TET2突变与CR（P=0.014）、PFS（P=0.012）和OS（P=0.042）显著相关; 相反, DNMT3A突变与不良OS相关（P=0.028）。口服阿扎胞苷（CC486）联合CHOP方案应用于初治PTCL-TFH患者是可行的, 并且耐受性好, 研究中涉及的基因谱分析也为PTCL精准用药提供更多依据。

靶向治疗与免疫治疗“ 双剑合璧” 的时代已然到来, 如何识别最优化组合, 为淋巴瘤患者带来更好的临床获益, 在于肿瘤学家、临床医生对两类药物之间相互作用的更精确的理解。