在激素受体（hormone receptor, HR）阳性/人表皮生长因子受体2（human epithermal growth factor receptor-2, HER2）阴性且淋巴结阳性乳腺癌患者中, 能否豁免辅助化疗, 一直是热点问题。MINDACT研究公布了临床高风险/基因组低风险乳腺癌人群8年随访数据^[2]。对于年轻患者（≤ 50岁）, 接受化疗的患者相比于未接受化疗患者无远处转移生存率（distant metastasis-free survival, DMFS）增加了5%的绝对获益; 但对于年龄大患者（> 50岁）, 接受化疗患者与未接受化疗患者相比DMFS的绝对获益仅增加了0.2%。Rx-PONDER研究发现对于淋巴结1~3枚阳性, 复发风险评分（recurrence scores, RS）0~25之间与化疗无交互作用, 不能预测无侵袭性疾病生存率（invasive disease-free survival, iDFS）的获益^[3]。交互性分析表明, 化疗不能显著改善RS≤ 25分患者的iDFS, 与绝经后患者相比, 绝经前患者iDFS可从化疗中显著获益, 绝对获益5.2%。该研究运用于临床实践更需谨慎对待, 应该考虑强化内分泌治疗。

《J Clin Oncol》发表的monarchE研究, 揭示了在HR+/HER2-高危早期乳腺癌（early-stage breast cancer, EBC）患者中, 相比于单用内分泌治疗, CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）联合内分泌治疗显著改善了iDFS^[4]。Ⅲ 期monarchE研究探索了abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2- EBC患者的疗效和安全性^[5]。入组患者按1∶ 1比例随机分配至abemaciclib+标准辅助内分泌治疗组或单纯标准辅助内分泌治疗组。研究主要终点为iDFS, 次要研究终点为无远处复发生存率（distance recurrence-free survival, DRFS）和总生存期（overall survival, OS）。研究结果显示abemaciclib组iDFS为92.2％, 而仅内分泌组为88.7％。Abemaciclib将复发风险降低了25.3％[风险比（hazard ratio, HR） 0.747, P=0.009 6]。Abemaciclib组DRFS为93.6％, 而仅内分泌治疗为90.3％, 绝对获益3.3％, 将远处复发的风险降低了28.3％（HR 0.717, P=0.008 5）。Abemaciclib联合内分泌辅助治疗高危HR+/HER2- EBC, 可显著降低患者的iDFS和DRFS风险。这是第一个显示CDK4/6抑制剂在内分泌治疗中显著改善高危EBC术后iDFS的研究。但是, Ⅲ 期PALLAS临床研究公布了阴性结果^[6]。按照1∶ 1进行随机分组, CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）联合内分泌治疗, 对比单纯内分泌治疗。主要终点为iDFS, 次要终点包括DRFS和OS。研究结果显示, 中位随访23.7个月, 试验组和对照组的3年iDFS及DRFS没有差异。亚组分析显示临床风险高危的患者在接受palbociclib+内分泌治疗或单纯内分泌治疗后, 预后无统计学差异。PENELOPE-B研究纳入HR+/HER2-原发乳腺癌患者, 在接受含紫杉类的新辅助化疗后未获得病理完全缓解（pathological complete response, pCR）, 且有复发高风险（CPS-EG评分≥ 3, 或≥ 2且ypN+）的乳腺癌患者^[7]。患者被随机1∶ 1分配到palbociclib联合内分泌治疗或单纯内分泌治疗。主要研究终点为iDFS。该研究结果显示palbociclib联合内分泌治疗并没有延长iDFS。

40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）患者伴有PIK3CA突变, 其异常导致的PI3K通路活化可促进内分泌耐药, 与生存预后不佳息息相关^{[8, 9]}。在SOLAR-1研究中, 对芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）内分泌治疗中或治疗后进展的HR+/HER2-且PIK3CA突变的MBC患者, 阿培利司（alpelisib）+氟维司群（fulvestrant ）可改善患者OS。OS数据显示出alpelisib+fulvestrant 的治疗优势, 进一步肯定了该方案前期显著提高患者无进展生存期（progression-free survival, PFS）^[10]。BYLieve研究是评价alpelisib+内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂+内分泌治疗进展的HR+/HER2-且PIK3CA突变患者治疗效果的研究^[11], 队列B（既往采用CDK4/6抑制剂+fulvestrant治疗患者, 采用alpelisib+来曲唑治疗）的结果, 中位PFS为5.7个月^[12]。该研究表明alpelisib很有可能成为伴有PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的良好方案。

KATHERINE临床研究通过将残余癌灶作为高风险因素而获得更好的疗效, 将生存提高了11%^[13]。KATHERINE研究中有关治疗获益是否与肿瘤标志物相关有以下结果。第一, T-DM1获益与PIK3CA突变无关; 第二, HER2基因高表达在单用曲妥珠单抗组预后较差, 在T-DM1组未发现; 第三, 程序性死亡配体（programmed death ligand 1, PD-L1）低表达在曲妥珠单抗组预后更差, 在T-DM1组未发现; 第四, 两组之间其他免疫标志物没有差异。TRAIN-2研究主要纳入Ⅱ ~Ⅲ 期HER2+乳腺癌^[14], 更新的随访数据显示, “ 妥妥” 双靶± 蒽环类新辅助治疗获益相似, 加入蒽环类用药并没有增加患者pCR, 无论是无事件生存率（event-free survival, EFS）还是OS加入蒽环类都没有更多获益。这个结果提示所有Ⅱ ~Ⅲ 期HER2阳性乳腺癌均可考虑豁免蒽环类药物, 即双靶联合卡铂及紫杉类药物的新辅助疗法。但尚需要继续长期随访加以证实。PHER-GAIN研究纳入HER2+Ⅰ ~Ⅲ a期EBC, 入组前正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography, PET）评估, 分别入组A、B、C组, A、C组亚临床PET-M1直接标准6周期TCHP方案（多西他赛, 卡铂, 曲妥珠单抗, 帕妥珠单抗）, B组2HP（曲妥珠单抗, 帕妥珠单抗）± 内分泌治疗（endocrinotherapy, ET）后PET评估, 病灶有反应则继续HP（ET）6疗程, 没有反应则转到6TCHP组, 然后手术B组中达pCR则行10周期HP, 未达pCR则给予6TCHP+4HP（ET）。PHER-GAIN研究显示, HP组中80%患者对PET有反应, 这部分患者继续应用6周期HP后对PET无反应, 接受6周期TCHP的患者病理完全缓解率较低。患者接受2周期TCHP后PET无反应提示患者接受6周期TCHP后基本不会获得pCR。

对于HER2阳性MBC, 转移治疗的决策选择是一个高度关注的临床问题。HER2CLIMB研究评估在曲妥珠单抗联合卡培他滨基础上, 加用图卡替尼（tucatinib）的治疗效果^[15]。Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨组将PFS或OS显著降低, 基线有脑转移人群PFS或OS显著降低。Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案可能成为HER2+ MBC患者的治疗新选择, 尤其是脑转移患者。同时, HER2CLIMB研究提示, 对于HER2+的患者应当考虑提前预防脑转移。更新的DESTINY-Breast01研究的数据, 结果显示中位随访时间为20.5个月, 客观缓解率（objective response rate, ORR）达61.4%, 再次证实了DS-8201的疗效。关于DS-8201在EBC及HER2低表达患者中的应用也在进一步探索。

IMpassion031研究旨在评估阿替利珠单抗（atezolizumab）联合化疗在早期三阴乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）新辅助治疗中的疗效和安全性^[16]。主要研究终点为入组患者的病理完全缓解率, 次要终点包括OS和DFS。Atezolizumab应用到新辅助治疗中, 结果显示研究人群病理完全缓解率增加16.5%（57.6% vs. 41.1%, P=0.004 4）, PD-L1阳性患者病理完全缓解率提高19.5%（68.8% vs. 49.3%, P=0.021）。不论PD-L1状态如何, 均可观察到临床获益。Atezolizumab显著提高了TNBC患者病理完全缓解率率, 与PD-L1表达无关, 且安全性良好。这种新的免疫联合治疗有望为早期TNBC患者提供一种更合适的治疗选择。KEYNOTE-355报道了关于帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期不可手术或转移性TNBC^{[17, 18]}。入组TNBC患者, 接受pembrolizumab+化疗或安慰剂+化疗, 主要研究终点为PFS和OS。次要终点包括ORR、疾病控制率（disease control rate, DCR）和缓解持续时间（duration of response, DOR）。研究结果揭示了PD-L1[联合阳性评分（combined positive score, CPS）≥ 10]患者pembrolizumab组与安慰剂组相比的PFS（9.7 vs. 5.6个月, P=0.001 2）。Pembrolizumab联合化疗可明显改善TNBC患者的PFS。因此, 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准pembrolizumab联合化疗用于治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥ 10）的不可手术局部晚期或转移性TNBC患者。

多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase, PARP）抑制剂的发明弥补了TNBC靶向治疗的空白。TBCRC048研究探索了PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的MBC治疗效果。研究结果揭示了, 伴有BRCA1/2体系突变的患者, ORR为50.0%, 伴有PALB2胚系突变的患者, ORR高达82.0%, 但是, 伴有ATM或CHEK2基因突变患者从olaparib单药治疗中获益不佳^[19]。TBCRC048研究仍需要大样本前瞻性研究来进行验证。TROP-2是一种在绝大部分TNBC中表达的细胞表面糖蛋白, sacituzumab govitecan（SG）是一种新型的ADC药物, 由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成。ASCENT研究表明, 相较于医生选择的单药标准化疗方案, SG显著改善患者的PFS、OS及ORR^[20]。该研究表明SG将来可能作为晚期TNBC患者新的治疗选择。

2020年, 注定是不平凡的一年, 乳腺癌领域展示了多项重磅临床研究成果。但在精准医学治疗的追求下, 更加精准的治疗方案仍在摸索中。我们如何在具体的临床实践中, 更好的解读和利用这些重要临床研究证据, 是我们广大临床医生需要继续权衡和努力的关键问题。乳腺癌治疗药物在不断研发, 针对不同患者, 选择不同的治疗药物和治疗方式, 指导后续治疗, 为患者带来更多的生存获益和生活质量的改善。