患者, 男性, 56岁, 重度吸烟史, 无肿瘤家族史, 体能评分（performance status, PS）=1分。患者2013年1月因反复咳嗽就诊, 诊断右上肺腺癌cT1AN2M0, Ⅲ A期, 基因检查：EGFR（ARMS法）阴性。2013年1月25日行紫杉醇+卡铂诱导化疗, 2013-02-16开始同期放化疗（紫杉醇+卡铂周疗× 4次, 65 Gy/25 F）, 疗效为部分缓解（partial response, PR）, 缩小64%。之后定期规律随访。2014年8月开始出现头晕, 2014-09-15行头颅MRI示：左侧颞叶前极病灶, 考虑转移瘤, 疗效评估疾病进展（progression disease, PD）, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）20个月。2014-10-07至2014-10-20行全脑放疗（30 Gy）, 局部调强（50 Gy）, 共10次。之后定期规律随访。2019年10月底患者出现咳嗽、气促加重, 伴咳白黄色粘液痰, 偶尔带血丝, 无发热, 当地医院先后予头孢曲松、头孢克肟抗感染治疗后咳嗽稍有好转。2019-11-11我院住院治疗, 2019-11-12行PET-CT, 影像见图1, 报告提示：（1）“ 肺癌治疗后” , 右肺上叶结节、斑片影, 糖代谢增高, 符合治疗后改变; 右肺门肿块, 葡萄糖代谢增高, 考虑恶性肿瘤, 原发与转移鉴别; 右肺中下叶肺不张; 右侧胸腔积液; （2）右侧锁骨区小淋巴结, 葡萄糖代谢稍增高, 未排转移性淋巴结可能; （3）“ 左侧颞叶转移瘤治疗后” , 左侧颞叶治疗后改变; 双侧侧脑室周围脑白质缺血。

图1

Fig.1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 2019-11-12行PET-CT检查Fig.1 Images of PET-CT scan on 2019-11-12

图2

Fig.2

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图2 2019-11-18 及2019-11-25行支气管镜检查Fig.2 Image of bronr hoscope on 2019-11-18 and 2019-11-25

2019-11-18行支气管镜检查, 图像见图2A, 报告提示：（1）隆突、气管下段、左主支气管黏膜充血隆起, 呈浸润性改变; （2）右主、右上叶支气管黏膜充血隆起, 大量坏死物、黄色粘稠分泌物, 以右B3为著, 右B3结构不清; （3）右中间支气管大量坏死物堵塞管腔, 予钳除, 可见新生物, 管腔基本完全堵塞。

病理活检：（右中间）送检物主要为坏死物伴灶性淋巴细胞浸润, 周边可见少许软骨组织, 未见癌, 特殊染色阴性, 未见特殊病原体感染; 肺泡灌洗液、组织培养：铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa, P. aeruginosa, PA）; 肺泡灌洗液：半乳甘露聚糖试验（galactomannan, GM）、结合分枝杆菌DNA阴性。2019-11-25复查支气管镜检查, 图像见图2B, 报告提示：（1）气管下段、左主支气管近端（距隆突1 cm内）黏膜充血呈花斑样改变; （2）右主支气管、右上叶支气管及右中间段支气管被大量坏死物覆盖, 清除坏死物后见黏膜粗糙, 未见明确新生物, 右上叶各支气管管腔通畅, 右下叶位置可见一支气管开口, 大量脓性分泌物溢出, 远端管腔通畅。病理：（右中间支气管）浸润性腺癌, 以实性生长方式为主; （气管下段）浸润性腺癌; （右下叶毛刷）发现少量可疑癌细胞。基因检查：EGFR（ARMS法）阴性, ALK（FISH法）、MET（FISH法）、ROS1（FISH法）均为阴性, PD-L1（22C3） < 1%, PD-L1（MRQ-22）阴性。入院后先后予头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦联合左氧氟沙星抗感染治疗, 见表1。

表1

Tab.1

表1(Tab.1)

表1 患者抗生素治疗情况及炎症指标变化 Tab.1 Antibiotic treatment of patients and changes of inflammatory indicators

表1 患者抗生素治疗情况及炎症指标变化 Tab.1 Antibiotic treatment of patients and changes of inflammatory indicators

炎症指标逐步下降, 影像学提示部分斑片影吸收, 部分加重, 右上肺病灶空洞形成, 见图3。

图3

Fig.3

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图3 肺部CT影像对比Fig.3 Comparison of patient's lung CT images

郑明英（肿瘤内科医师）：汇报病史（略）, 提出讨论要点：（1）确定肺部感染治疗疗程。（2）抗肿瘤治疗的时机和方案。

杨士芳（呼吸内科副主任医师）：患者中年男性, 肺恶性肿瘤病史, 既往接受过放化疗, 近期咳嗽咳黄痰加重, 影像学提示新发斑片、渗出影伴空洞、气液平形成, 多次支气管镜灌洗液、组织活检培养结果示铜绿假单胞菌, 考虑铜绿假单胞菌下呼吸道感染成立, 伴肺脓肿。其药敏结果提示非多重耐药（multidrug resistant, MDR）。如果为单纯的铜绿假单胞菌感染, 抗感染疗程在1~2周左右; 但患者为肺恶性肿瘤患者, 放化疗治疗后, 存在气管、支气管结构改变, 影像学提示肺脓肿形成, 存在多个高危因素, 抗感染疗程在6~8周左右, 抗生素方案需根据药敏结果调整, 直至临床症状及影像学好转; 患者肺脓肿与肿瘤浸润支气管引流不通畅相关, 除了抗感染外, 需进一步加强引流, 继续支气管镜下冲洗。在抗肿瘤方面, 患者目前疾病进展, 需进行系统抗肿瘤治疗。若经过抗感染治疗后, 肺脓肿在控制范围内, 可考虑开展抗肿瘤治疗。

旁诉：2014版铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识^[1], 对于铜绿假单胞菌感染疗程推荐：临床诊断不确定且临床症状在3天内稳定者, 推荐8天疗程。如果分离的铜绿假单胞菌为MDR或全耐药（pan resistant, PDR）菌株, 或者为重症医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia, PA-HAP）则推荐10~14天疗程, 特殊情况下可以适当延长。在有结构性肺病变等慢性气道疾病或长期机械通气的患者中, 可根据病情适当延长疗程, 但治疗的目标应该是临床表现好转, 而不应将PA的清除作为停用抗菌药物的指征。

涂海燕（肿瘤内科副主任医师）：患者经过抗感染治疗后部分病灶吸收, 部分病灶增多, 考虑感染尚未稳定, 建议继续抗感染治疗及加强引流, 根据病原学药敏结果调整抗生素方案。

马冬（肿瘤内科主任医师）：患者肿瘤进展导致引流不通畅, 感染难以控制, 有无镜下局部治疗手段?

杨士芳：患者目前肺脓肿病变在右上叶前段、尖端, 气管镜下表现为坏死性病变, 局部治疗以反复灌洗为主。

周清（肿瘤内科主任医师）：患者肺部感染明确且尚未控制, 需进一步抗感染治疗; 但患者同时存在疾病进展, 肺部感染与肿瘤进展引流不畅相关, 在感染控制的基础上, 下一步抗肿瘤治疗同样重要, 从影像学来看病变仍局限在胸部, 有无局部治疗机会?

李伟雄（放疗科主任医师）：患者初诊分期为局部晚期, 放化疗后存活超过7年, 治疗效果好; 此次患者疾病进展, 累及范围从大气道到左右支气管, 存在右肺不张, 同时合并肺部感染, 气管镜下显示粘膜大量坏死, 局部放疗暂不考虑。此外, 患者气管改变及肺部感染可能与既往放疗放射性肺损伤相关。

谢松喜（放疗科副主任医师）：同意李主任观点, 此外再程放疗预后差, 总生存期（overall survival, OS）在半年内, 不再建议局部放疗, 建议系统抗肿瘤治疗。

潘燚（放疗科主任医师）：患者既往行纵隔全量放疗, 目前患者病变范围广, 同时支气管粘膜糜烂, 均不适合再程放疗。且患者肺部感染未控制, 是放疗禁忌。

周清：根据放疗科各位主任意见, 局部放疗不适合。该患者病理类型为肺腺癌, 重度吸烟史, EGFR、ALK、ROS1阴性, PD-L1阴性, 一线治疗以化疗± 免疫治疗为主, 同时该患者合并肺部感染, 治疗方案应该如何选择?

汪斌超（肿瘤内科副主任医师）：患者目前肿瘤进展、肺部感染同时存在, 治疗策略不能顾此失彼。患者气管结构改变, 铜绿假单胞菌将长期定植及机会致病, 在接下来治疗过程中, 需严密监控感染情况。若肺部感染控制稳定, 建议选择骨髓抑制毒性小的药物, 建议铂类药物暂缓, 可考虑培美曲塞+贝伐珠单抗治疗。

杨衿记（肿瘤内科主任医师）：患者病理类型为腺癌, 虽有重度吸烟史, 建议进一步完善少见基因检查明确有无驱动基因; 若无驱动基因, 在抗肿瘤方案方面, 患者存在肺部感染及放疗史, 可能存在免疫相关不良事件高风险, 暂不考虑免疫治疗, 同意培美曲塞+贝伐珠单抗治疗方案。

旁诉：NCCN（2020.v1）非小细胞肺癌指引中, 针对晚期非小细胞肺癌, 建议完善EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、HER2、RET、PD-L1、TMB等分子状态; 针对驱动基因阴性、PD-L1阴性且PS 1分患者：（1）若无免疫治疗禁忌, 推荐培美曲塞+卡铂/顺铂+帕博丽珠单抗或紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+atezolizumab; （2）若免疫治疗不适用, 建议含铂基础双药化疗± 贝伐珠单抗。

杨士芳：患者目前需要抗生素治疗至感染控制稳定, 既往一些研究显示在免疫治疗开始前使用抗生素患者, 其OS大大缩短。在2019年9月《JAMA Oncol》发表的一项研究^[2]显示在非小细胞肺癌中, 免疫治疗前30天接受抗生素治疗的患者, OS只有2.5个月, 而治疗前未接受抗生素治疗的患者, OS则有26个月。

徐崇锐（肿瘤内科主治医师）：关于抗生素治疗与免疫治疗疗效相关性尚不明确。需审慎对待这些结论, 本身这些研究入组患者少, 需抗生素治疗患者本身可能存在其他健康状况影响生存。免疫治疗是否需要限制抗生素使用, 需进一步前瞻性研究证实。

旁诉：伦敦帝国理工学院在2019年9月于《JAMA Oncol》发表一项前瞻性队列研究, 共入组196例接受免疫治疗患者, 观察在开始免疫治疗前30天是否服用广谱抗生素对治疗的影响, 其中119例为非小细胞肺癌, 38例为恶性黑色素瘤和39例其他实体瘤患者。结果显示, 治疗前使用抗生素患者中位OS只有2个月, 而在治疗前未使用抗生素的患者OS有26个月。而在非小细胞肺癌中, OS分别为2.5个月和26个月。

周清：非常感谢大家的宝贵意见, 从讨论中得出以下结论：（1）患者目前肺部感染尚未控制, 继续抗感染治疗和加强引流, 待症状及影像学稳定后再行抗肿瘤治疗; （2）根据放疗科意见, 局部放疗目前不适合该患者, 以全身治疗为主; （3）抗肿瘤方案：患者存在放疗损伤及感染因素, 免疫治疗暂不考虑, 建议以化疗为基础, 根据患者咯血情况酌情考虑贝伐珠单抗; 同时完善基因检查明确有无靶向治疗。从这个病例也提出几点思考：（1）肺恶性肿瘤合并肺部感染常见, 如何在感染及抗肿瘤治疗权衡需要我们谨慎对待; （2）放射治疗对肺部的损伤, 可能对后续治疗如靶向、免疫治疗存在影响, 放疗后肺损伤可能是免疫相关性肺炎的高危因素, 因此在靶向、免疫治疗时代, 放疗可能需要更精准, 以减少肺部损伤; （3）抗生素治疗对免疫治疗疗效可能存在影响, 但是否需要提高癌症患者抗生素使用门槛还需进一步研究。

后记：患者于病例讨论后继续抗感染治疗3周, 感染灶控制稳定后, 于2019-12-27、2020-01-17、2020-02-28行三次培美曲塞化疗后疾病进展, 于2020-03-20改行多西他赛化疗, 后未再返院。