在2014年的CTNeoBC荟萃分析中, Patricia等研究分析了11 955例接受了新辅助化疗的患者（TNBC 1 157例）。其中共有17.9%的患者达到病理学完全缓解, 而在达到病理学完全缓解的患者中, 无论是总生存期（overall survival, OS）还是无事件生存率（event free survival, EFS）, 均要优于non-pCR的患者^[8]。Carey等以多柔比星或环磷酰胺为基础的化疗方案对107例局部晚期乳腺癌患者进行治疗, 研究结果提示TNBC有效率可达85%, 但是pCR却仅为27%, 表明虽然患者对化疗有着较高的敏感性, 却没有转化为较高的生存获益^[9]。在2008年的Sirohi等研究发现在新辅助化疗中, TNBC对含铂类化疗药物的反应率可达88%, 而其他亚型的乳腺癌却仅有51%。虽然TNBC的反应率远高于其它亚型, 但其5年总生存率和EFS仍低于非TNBC（64% vs. 85%, 57% vs. 72%）^[10]。德国的GeparSixto研究的最终结果分析中, 试验组（紫杉醇80 mg/m²+多柔比星20 mg/m²单周方案）+卡铂（AUC 1.5单周）, TNBC患者同时接受贝伐单抗治疗（每3周）。试验组有53.2%（84/158）的TNBC患者达到了病理学完全缓解, 而对照组达到病理学完全缓解的患者仅有36.9%（58/157）^[11]。2015年公布的CALGB 40603研究显示了在接受以蒽环和紫杉类为基础方案的新辅助化疗的Ⅱ /Ⅲ 期TNBC患者中, 约三分之一的患者能达到病理学完全缓解, 在新辅助化疗基础上加卡铂可以提高TNBC的pCR, 卡铂组和非卡铂组分别为54% vs. 41%^[12]。GeparSixto研究, 接受12次白蛋白紫杉醇150 mg/m²（单周方案, 入组484例后剂量调整为125 mg/m²）或溶剂型紫杉醇80 mg/m²（单周方案）, 序贯4次表柔比星90 mg/m²+环磷酰胺600 mg/m²（每3周方案）, 其中接受白蛋白紫杉醇治疗比溶剂型紫杉醇具有更高的pCR（48.2% vs. 26.3%）^[13]。而目前对于TNBC新辅助提高pCR的研究依然非常重要, PD-1抑制剂的加入也给我们新的提示。

晚期TNBC, 常常由于缺乏有效的治疗手段, 转移性TNBC的中位OS为15个月^[18], 预后较luminal型和HER2阳性型的乳腺癌差^[19]。晚期TNBC研究中, CBCSG006研究结果显示顺铂+吉西他滨组的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为7.73个月, 相较而言, 紫杉醇+吉西他滨的中位PFS仅为6.47个月, 而OS则是19.37个月 vs. 18.07个月^[20]。Albain等发现, 紫杉醇+吉西他滨组和仅紫杉醇组的中位OS分别是18.6个月vs. 15.8个月。试验组到达疾病进展的时间也更长, 6.1个月 vs. 4.0个月, 并且反应率更高（41.4% vs. 26.2%）^[21]。Yardley等对tnAcity的研究结果进一步分析发现在转移性TNBC中, 相较于白蛋白紫杉醇+吉西他滨和吉西他滨+卡铂组, 白蛋白紫杉醇+卡铂组拥有更长的中位PFS和OS, 分别是8.3个月vs. 5.5个月vs. 6.0个月, 16.8个月vs. 12.1 个月vs. 12.6个月^[22]。近年来, 随着免疫治疗药物的研发进展, TNBC的治疗方式得到了极大的改善。目前, 晚期TNBC最长的OS也不超过2年时间, 而免疫治疗的加入又进一步延长了TNBC的总生存时间。

早期TNBC的免疫治疗中, KEYNOTE-522和IMpassion031都取得了令人欣喜的阳性结果。而在2019年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上, Gianni教授却报道了NeoTRIPaPDL1研究的初步结果为阴性。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在NeoTRIPaPDL1研究中取得的结果与既往研究的结果截然相反：研究显示在TNBC患者中, 与单纯的新辅助化疗相比, 在新辅助化疗的基础上联合阿替利珠单抗不能改善pCR, 试验组43.5% vs. 对照组40.8%, P=0.66。在肿瘤PD-L1检测阳性的患者中, 两组pCR分别为51.9%和48.0%, 同样未产生统计学差异。

NeoTRIPaPDL1研究未取得阳性结果的可能原因分析如下：首先, 前两项临床研究的入组人群的N0患者比例较高, 分别是48.3%和61.6%, 且T3/4的比例较低, 分别是26%和29.7%。相较而言, 由于在肿瘤的早期阶段, 肿瘤的生物学行为往往侵袭性较弱, 对免疫微环境的影响较弱, 因此, 肿瘤负荷低的患者常常能在免疫治疗中获益更大^[25]。其次, 在化疗方案上, 三项临床试验最显著的差异在于是否联合了含蒽环类药物作为治疗方案。前两项研究的治疗方案均含有蒽环类, NeoTRIPaPDL1研究则不含蒽环类化疗药物。而蒽环类药物除了最基础的肿瘤直接杀伤作用, 还能增强靶向药物的免疫治疗作用^[26]。除此之外, 蒽环类药物可以增强肿瘤细胞对树突状细胞和CD8⁺T细胞等免疫细胞驱动的细胞毒性敏感程度。而在肿瘤免疫周期中, 蒽环类还具有触发肿瘤细胞直接死亡, 增强免疫效应细胞活化和消除免疫抑制骨髓衍生抑制细胞的功能, 这也就解释了其作为化疗药物与免疫治疗相联合能够产生缓解肿瘤诱发免疫抑制和恢复抗癌免疫反应的能力^[26]。再者, KEYNOTE-522和NeoTRIPaPDL1研究方案均含有卡铂, 分别需要进行4个周期和8个周期。铂类化疗药物作为影响DNA化学结构的细胞毒药物, 在肿瘤免疫方面能够增强CD8⁺T细胞等免疫细胞的浸润以及PD-L1的表达^[27], 且铂类化疗药物能够通过增强肿瘤特异性细胞毒性T细胞的活性, 从而增加免疫治疗的疗效^[28]。但是与此同时, 卡铂伴随而来的血液学毒性, 如以中性粒细胞为代表的三系细胞减少会通过周围循环系统降低机体固有免疫, 影响肿瘤微环境的免疫水平。而在NeoTRIPaPDL1研究中, 卡铂的使用周期较KEYNOTE-522研究更加长, 可能会产生更加严重的血液学毒性事件。因此, 需要进一步探索卡铂的长周期使用, 以及未添加蒽环类化疗药是否会影响免疫类药物的疗效作用。

晚期TNBC的免疫治疗中, 基于IMpassion130研究得到的阳性结果开展的IMpassion131研究^[29], 结果却显示在PD-L1阳性人群中, 与安慰剂+紫杉醇组相比, 阿替利珠单抗每2周方案联合紫杉醇单周, 每3周停1周方案的疗法并没有显著降低患者癌症进展和死亡的风险。此外, PD-L1阳性人群中期OS结果安慰剂组和试验组, 分别是28.3个月vs. 22.1个月, 2年总生存率51% vs. 49%。ITT中期OS结果22.8个月vs. 19.2个月, 2年总生存率45% vs. 42%。无论是在PD-L1阳性人群还是在总人群中, 中期OS结果都更支持紫杉醇和安慰剂的组合, 而非紫杉醇联合阿替利珠单抗。KEYNOTE-355和IMpassion130研究都取得了阳性结果, 而基于IMpassion130的研究结果, 所设计的IMpassion131却只得到了阴性结果。三者入组人群的临床特征没有显著的差异。IMpassion130研究和IMpassion131研究的设计差异主要体现在, IMpassion131将白蛋白紫杉醇替换成溶剂型紫杉醇, 联合阿替利珠单抗进行晚期TNBC的一线治疗。

造成差异的原因可能是以下几点：首先, 既往研究表明在外周血生物标志物中, 与阿替利珠单抗单药相比, 白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗中观察到活化增殖的CD8⁺ T细胞和外周血单核细胞CXCL10 RNA水平的瞬时增加。这表明白蛋白紫杉醇既没有显著改变肿瘤免疫微环境的生物标志物, 也没有损害阿替利珠单抗全身免疫活化^[7]。这进一步表明了白蛋白紫杉醇联合的化疗与阿替利珠单抗调节的免疫反应可能会是相容的。相比于溶剂型紫杉醇, 白蛋白紫杉醇的血药浓度往往会更高, 因此其抗肿瘤的效果也高于溶剂型紫杉醇^[30]。并且与白蛋白相结合的紫杉醇会更加稳定, 不需要额外的抗过敏治疗。其次, 免疫药物联合不同的药物可能会带来不同的协同作用。在临床上, 相比于溶剂型紫杉醇, 基于白蛋白紫杉醇的化疗方案, 通常不需要糖皮质激素进行抗过敏治疗。由于活性糖皮质激素信号传导可能与CD8肿瘤浸润淋巴细胞的免疫位点的阻滞相关^[31], 可能会导致免疫药物的效应减弱。因此新辅助治疗期间, 激素的应用可能会影响免疫治疗的效果^[32]。再者, 进行单一肿瘤驱动的临床试验, 存在着不同基因组变化之间复杂的相互作用和重叠的局限性, 这可能会导致研究结果的改变, 例如, PI3K通路的激活、TP53野生型TNBC和ER阳性乳腺癌之间相互可比的预后^[2]。PI3K/AKT/mTOR是细胞内的主要信号通路之一, 主要调节细胞增殖、存活、蛋白质合成的转化调节、葡萄糖代谢、细胞迁移和血管生成等不同的细胞功能^[33]。相比于PI3K通路的超活化, TP53基因则是通过阻滞细胞周期, 从而干扰肿瘤增殖^[34]。相比于既往未进行以生物标志物进行分层的临床试验, 免疫治疗相关临床试验通过PD-L1表达情况对TNBC进行分层, 可能会得到更加精确的治疗间差异。但仅通过肿瘤基因特征进行分层是否能避免其他基因相互之间的影响, 仍需进一步的探索。

随着通过对免疫位点进行阻滞的药物的面世, TNBC的治疗迎来了新的希望。在TNBC、PD-L1阳性或含有较高水平的TIL中, PD-L1联合化疗药物, 能够通过抗原释放或调节肿瘤微环境中的免疫抑制信号来增强机体的免疫能力, 从而使得PD-1/PD-L1途径的拮抗剂在某些转移性TNBC乳腺癌患者中诱导持久的临床反应^[35]。免疫治疗的最终目标是建立一个持久、高度活跃的肿瘤特异性T细胞群体, 可以杀灭肿瘤细胞和根除癌症^[36]。

新的靶向药物的面世给TNBC的治疗带来了新的希望, 但相比于luminal型和HER2阳性型乳腺癌, TNBC的治疗仍然面临着许多的挑战, 而且预后往往较差, PD-L1作为TNBC的一线免疫治疗仍然面临着许多需要进一步探索的问题。TNBC往往TIL的百分比较前两者多^[37], 可能更能从免疫治疗中获益, 但是仅通过PD-L1来进行人群的筛选, 可能会影响人群的研究结果。相信随着各项临床研究的进一步进行, 免疫治疗所面对的问题能得到充分的解决, 通过对免疫治疗的疗效, 副作用、与标准化疗药物的交互作用以及起效条件的进一步探索, 对免疫治疗药物在TNBC中联合标准化疗的作用机制的理解将会进一步提高TNBC患者的生存预后。