Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer （KEYNOTE-355）： A randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial[J]. Lancet, 2020, 396（10265）：1817-1828.

1b。

• 三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）的治疗极具挑战性, 因为这些肿瘤缺乏治疗干预的目标靶点。与其他乳腺癌亚型相比, TNBC临床表现更具侵袭性, 其远处转移风险较高, 生存率低, 通常预后较差。目前指南推荐的针对晚期TNBC的系统性治疗依然只是化疗, 然而肿瘤很快对化疗产生耐药性。因此, 寻求新的治疗TNBC的方案具有重要意义。

• 程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）受体与配体的相互作用是肿瘤抑制T细胞介导的免疫应答的主要途径。抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗单药治疗已经在多种肿瘤类型包括转移性TNBC中具有持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。化疗的免疫调节效应提示帕博利珠单抗联合化疗可能增强抗肿瘤活性。

比较帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗用于一线晚期TNBC的疗效和安全性。

• 研究条件：全球共有29个国家或地区的209个研究中心共同参与的国际临床注册研究：KEYNOTE-355（NCT02819518）。

• 研究时间：2017年1月9日至2018年6月12日筛选入组。

• 研究方法：双盲、随机、安慰剂对照、多中心的Ⅲ 期临床试验。

• 研究对象：年龄≥ 18岁, 局部复发不可手术或初治的转移性TNBC患者, ECOG评分为0~1分。

• 干预措施：患者按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗（200 mg, q3w）联合化疗（白蛋白紫杉醇100 mg/m², d1、d8、d15, q4w, 或紫杉醇90 mg/m², d1、d8、d15, q4w, 或吉西他滨1 000 mg/m², d1、d8, q3w/卡铂AUC 2, d1、d8, q3w）或安慰剂联合化疗（剂量同研究组）, 至多给予35个周期帕博利珠单抗或安慰剂, 直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

• 评价指标：研究采用双重主要终点包括不同程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）表达水平人群[联合阳性评分（combined positive score, CPS）≥ 10和CPS ≥ 1]和意向性治疗（intent-to-treat, ITT）人群的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）, 次要研究终点包括客观缓解率（overall response rate, ORR）、反应持续时间（duration of response, DoR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）和安全性等。

共入组847例初治的转移性或局部复发不可手术的TNBC患者, 分为帕博利珠单抗组（n=566）和安慰剂联合化疗组（n=281）, 在第一次中期分析时, 中位随访时间分别为25.9个月和26.3个月。在PD-L1 CPS≥ 10患者中, 与安慰剂联合化疗组相比, 帕博利珠单抗联合化疗显著改善了PFS, 两组中的中位PFS分别为9.7个月和5.6个月[风险比（hazard ratio, HR）=0.65, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.49~0.86, P=0.001 2], 达到了主要终点之一; 在CPS≥ 1患者中, 帕博利珠单抗组和安慰剂联合化疗组的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.74, 95%CI 0.61~0.90, P=0.001 4, P值未达到研究预设的界值0.001 11）。在ITT人群中, 帕博利珠单抗组和安慰剂联合化疗组的中位PFS分别为7.5个月和5.6个月（HR=0.82, 95%CI 0.69~0.97）。根据预设的统计学策略, 在CPS≥ 1患者中P值未达到研究预设的界值, 故未在ITT人群中评估PFS的统计学差异。

在安全性方面, 帕博利珠单抗组与安慰剂联合化疗组的3级及以上治疗相关的不良事件发生率分别在68%和67%。其中, 3级及以上级免疫反应介导的不良事件的发生率分别为5%和0%。帕博利珠单抗联合化疗组死亡率< 1%, 安慰剂联合化疗组为0%。两组治疗方案导致不良事件的发生情况无显著差异。

在CPS≥ 10的转移性TNBC的一线治疗中, 对比安慰剂联合化疗组, 帕博利珠单抗联合化疗的PFS显著改善。在CPS≥ 1的患者中, 帕博利珠单抗联合化疗的获益趋势非常明显。本研究中发现的不良反应与既往研究报道一致, 该结果展现了帕博利珠单抗联合标准化疗应用于复发转移TNBC一线治疗的疗效。

KEYNOTE-355研究是继IMpassion130研究^[1]后第二个大型Ⅲ 期随机对照临床研究, 证实免疫治疗联合化疗在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中的疗效。基于该研究统计设计合理、方案可行性强, 结论可靠, 2021 V4版美国综合肿瘤网络（national comprehensive cancer network, NCCN）乳腺癌诊疗指南将帕博利珠单抗联合化疗方案作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗的1类推荐。帕博利珠单抗有望改变三阴性乳腺癌的治疗格局, 但在临床应用中仍需考虑以下三个问题：

第一, KEYNOTE-355研究中分层因素包括化疗方案（紫杉类vs. 吉西他滨/卡铂）、PD-L1状态（CPS ≥ 1或CPS < 1）和既往是否接受过辅助治疗或新辅助治疗。本研究采用优效性设计, PFS分析采取序贯策略, 即在CPS ≥ 10的人群中, 统计学检验阳性的情况下, 才继续在CPS ≥ 1的人群中分析; 同样在CPS ≥ 1的人群中, 统计学检验阳性的情况下, 最后在ITT人群分析。虽然PD-L1（CPS ≥ 10）有显著的统计学差异, 达到了阳性结果（9.7个月vs. 5.6个月, 单侧P=0.001 2）, 但其并不是预先的分层因素, 因此在统计学角度可能存在分组的不均衡性。而对于预先的分层因素CPS ≥ 1, 帕博利珠单抗组的PFS虽有延长, 但未达到统计学差异（7.6个月vs. 5.6个月, 单侧P=0.001 4大于预设的单侧P=0.001 11。因此我们拭目以待, 随着随访期的延长, 主要研究终点的结果是否能达到统计学的预期。

第二, PD-L1的表达与免疫治疗疗效的关系。KEYNOTE-355结果与IMpassion130结果相似, 但两个试验使用了不同的PD-L1检测方法。KEYNOTE-355采用22C3试剂CPS评分（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中PD-L1阳性细胞占总细胞数目比例）, 并对PD-L1进行了进一步分层（CPS ≥ 1和CPS ≥ 10）。而IMpassion130使用VENTANA PD-L1 SP142免疫组化测试, 将免疫细胞染色率≥ 1%定义为阳性。尽管两种分析都确定了约40%的ITT人群可从免疫治疗联合化疗中获益, 但两种检测方法CPS > 10和免疫细胞染色≥ 1%（SP142）的患者的一致性仅有约75%, 因此不应被混为一谈。乳腺癌免疫治疗研究中, 早期新辅助治疗中^{[2, 3, 4]}病理学完全缓解与PD-L1的表达似乎无关, 与转移性阶段结果不一致, 因此, 探寻免疫治疗疗效预测指标, PD-L1该如何定义, 包括cut-off值的选择、分层以及伴随诊断试剂盒等具有多样化特点, 对于后续TNBC领域临床试验带来一定的挑战性, 使临床决策更复杂化。

第三, KEYNOTE-355涵盖更多化疗方案, 为临床选择提供了更多可能。IMpassion130研究中PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）联合白蛋白紫杉醇取得了阳性结果。但IMpassion131^[5]中联合溶剂型紫杉醇却得到了阴性结果。设计类似但结果相反, 猜测可能的原因是由于普通溶剂型紫杉醇预处理采用的激素, 不利于T细胞启动和增强免疫抑制, 影响免疫治疗的疗效。KEYNOTE-355研究囊括了紫杉类（溶剂型紫杉醇和白蛋白紫杉醇）和非紫杉类含铂方案（吉西他滨-卡铂, GP）, 提示帕博利珠单抗可以与多种细胞毒药物广泛联合, 研究结果更容易在临床实践上推广。亚组分析显示, 与单纯化疗相比, 无论帕博利珠单抗联合哪种化疗, 其均能从免疫治疗中获益。从数值上看GP方案中获益较小, 原因在于对照组GP方案的疗效明显高于对照组紫杉类方案, 但未达到统计学显著性。

综上所述, 对于CPS ≥ 10的转移性三阴性乳腺癌患者, 与单纯化疗相比, 一线治疗使用帕博利珠单抗联合化疗的PFS显著提高, 在CPS ≥ 1人群以及ITT人群中虽然未达到统计学假设, 但似乎疗效与PD-L1的表达有一定的正相关性。安全性与已知特征一致, 没有观察到新的不良事件。这些结果说明, 帕博利珠单抗联合化疗可能成为晚期TNBC的标准一线治疗方案。