引用本文
杨辞秋, 王坤, 陈媛琪. 帕博利珠单抗联合化疗应用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗中的首个前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究. 循证医学, 2021,21(2): 83-86.
YANG Ci-qiu, WANG Kun, CHEN Yuan-qi. The First Prospective Randomized Controlled Phase ⅢClinical Study of Pembrolizumab Combined With Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Early Triple-Negative Breast Cancer. Journal of Evidence-Based Medicine,2021,21(2): 83-86.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2021.02.005
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帕博利珠单抗联合化疗应用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗中的首个前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究
评价者：杨辞秋, 王坤, 文献合成者：陈媛琪
广东省人民医院肿瘤中心乳腺肿瘤科、广东省医学科学院, 广州 510080
作者简介:
王坤,广东省人民医院肿瘤中心副主任,乳腺肿瘤科主任,博士研究生导师。中山医科大学肿瘤学博士,师从于全国著名肿瘤学专家吴一龙教授。2010年由广东省人民医院公派至美国排名第一的纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）乳腺中心学习乳腺癌保乳及Ⅰ期乳房再造技术、乳腺癌多学科综合治疗等。一直致力于将国际先进的治疗技术和理念与中国的实际相结合,为乳腺肿瘤患者提供最佳的个体化精准治疗。擅长乳腺癌保乳手术、乳房再造及乳腺肿瘤的微创手术治疗,以及乳腺癌化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗及生物治疗,对以生物标志物指导下的乳腺癌精准治疗及以手术为中心的多学科综合治疗有较深的造诣。熟练掌握乳腺癌的最新国际诊疗规范,主持和参加10余项国际、国内多中心临床研究,及时掌握国际乳腺癌诊治前沿新动向。
兼任美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO乳腺癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员、广东省医学会乳腺病学分会副主任委员兼青年委员会主任委员。
主持国家自然基金、广东省自然基金、广东省科技计划及广东省科技重点研发计划等课题多项,获得省科技进步二等奖一项。以第一作者或者通讯作者在《Clin Cancer Res》、《EBioMedicine》和《Ther Adv Med Oncol》等杂志发表SCI文章30余篇。国家自然基金面上项目评委。2015年荣获第一届“羊城好医生”称号;2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship;2017年荣获第一届“中国好医生”称号;2019年荣获“国之名医”称号。
关键词: 三阴性乳腺癌; 新辅助治疗; KEYNOTE-522研究
中图分类号:R737.9 文献标识码:A 收稿日期: 2021-08-06
The First Prospective Randomized Controlled Phase ⅢClinical Study of Pembrolizumab Combined With Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Early Triple-Negative Breast Cancer
Reviewers：YANG Ci-qiu, WANG Kun, Literature Co-worker： CHEN Yuan-qi
Authors' address： Department of Breast Cancer, Cancer Center,Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Key words: triple-negative breast cancer; neoadjuvant therapy; KEYNOTE-522 trial
1 文献来源

Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382（9）：810-821.

2 证据水平

1b。

3 背景

对于早期高危的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）患者而言, 若只给予常规的标准治疗, 愈后很差, 常伴有较高的复发风险和死亡风险, 但经过新辅助化疗后获得病理完全缓解的患者有显著的生存优势。

已有研究证实, 程序性死亡受体1（programmed death receptor 1, PD-1）单克隆抗体帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性TNBC呈现出良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性。而且, 帕博利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案在局部晚期TNBC中也获得肯定的疗效。但是, 在新辅助化疗方案中添加帕博利珠单抗能否提高早期TNBC患者的病理完全缓解率（pathologic complete response rate, pCR）和预后尚不明确。

4 目的

评估新辅助帕博利珠单抗联合化疗, 术后予以帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗在早期TNBC的疗效和安全性。

5 研究设计

• 研究条件：包含21个国家共181个中心参与的KEYNOTE-522研究（NCT03036488）。

• 入组时间：2017年3月至2018年9月。

• 研究方法： Ⅲ 期、 前瞻性、随机安慰剂对照的临床研究。

• 研究对象： 病理学确诊的初治浸润性乳腺癌患者, 无远处转移, AJCC分期T1cN1~2或T2~4N0~2, 免疫组化（immumohistochemistry, IHC）雌激素受体（estrogen receptor, ER）≤ 1%、孕激素受体（progesterone receptor, PR）≤ 1%、人表皮生长因子受体2（human epithelial growth receptor 2, HER2）阴性（IHC 0~1+或2+ FISH-）, 能够提供肿瘤组织进行程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）检测。

• 干预措施：入组患者按2:1比例随机分配, 全程分别接受帕博利珠单抗（200 mg, q3w）或安慰剂, 联合4周期卡铂（AUC 5, q3w或AUC 1.5, qw）+紫杉醇（80 mg/m2, qw）, 序贯4周期多柔比星（60 mg/m2, q3w）或表柔比星（90 mg/m2, q3w）+环磷酰胺（600 mg/m2, q3w）新辅助治疗。术后两组分别接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗, 持续9个疗程直到疾病进展或出现不可耐受毒性。

• 评价指标：主要研究终点为pCR（ypT0/Tis ypN0）和无事件生存率（event-free survival, EFS）, 次要研究终点包括其他定义的pCR（ypT0ypN0、ypT0/Tis）和总生存期（overall survival, OS）, PD-L1阳性人群在不同定义下的pCR、EFS、OS以及所有患者的安全性。

6 主要结果
6.1 患者基线特征

2017年3月至2018年9月, 共入组1 174例患者, 帕博利珠单抗+化疗组可供分析的患者有781例, 安慰剂+化疗组可供分析的患者有389例。两组患者的基线特征均衡。

6.2 疗效

pCR（ypT0/Tis ypN0）获益：帕博利珠单抗联合化疗组的pCR为64.8%[95%可信区间（confidence interval, CI） 59.9%~69.5%], 安慰剂联合化疗组的pCR为51.2%（95%CI 44.1%~58.3%）, P< 0.001; 根据淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂用药方案、年龄等因素进行分层, 均提示帕博利珠单抗联合化疗组的pCR更优。其次, 不论PD-L1状态如何, 帕博利珠单抗联合化疗组的pCR均优于安慰剂组：PD-L1（+）人群中, 两组pCR分别为68.9%、 54.9%; PD-L1（-）人群中, 两组pCR分别为45.3%、30.3%。

图1 KEYNOTE-522研究流程图

EFS获益：帕博利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组18个月的EFS分别为91.3% （95%CI 88.8%~93.3%）和85.3%（95%CI 80.3%~89.1%）。

6.3 安全性

根据新辅助治疗期间的治疗相关不良安全事件显示, 试验组和对照组的总体不良反应发生率分别为99.0%和99.7%; ≥ 3级不良事件发生率分别为76.8%和72.2%。最常见的治疗相关严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少、贫血、发热。辅助治疗阶段, 两组患者≥ 3级不良安全事件发生率分别为5.7%和1.9%。

7 结论

在早期TNBC患者中, 含铂新辅助化疗联合帕博利珠单抗与单纯化疗相比能显著提高pCR。

8 评论

乳腺癌目前已经超过肺癌成为全球发病率第一的恶性肿瘤[1]。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）属于其中一种特殊的亚型, 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因HER-2的癌组织免疫组织化学检查结果均为阴性, 大约10%~15%的乳腺癌患者会被确诊为TNBC, 同时此疾病更倾向发作于40岁以下的年轻女性群体中。与其他类型相比具有复发率高, 转移潜力大, 总生存期短的特点[2]。

TNBC目前标准治疗主要为化疗, 而新辅助化疗是TNBC患者（肿瘤大于2 cm或者淋巴结阳性）的首选治疗方案, 除了可能增加肿瘤的可切除性和保乳可能性外, 其病理完全缓解患者的无事件生存期和总生存期更长, 而未达到病理完全缓解的患者通过后续卡培他滨的强化治疗也可以得到生存获益, 因此, 将病理完全缓解作为早期TNBC患者新辅助治疗的临床试验终点具有完全可行性。

KEYNOTE-522是首个评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗用于早期TNBC新辅助/辅助治疗的Ⅲ 期随机对照研究。在2019年的欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）年会上公布的结果显示：帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的pCR分别为64.8%和51.2%, pCR提高了13.6%（95%CI 5.4~21.8, P< 0.001）。同时帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组中位随访18个月EFS分别为91.3%和85.3%, EFS提高6%（P< 0.05）。

迄今为止, KEYNOTE-522临床研究是TNBC中评估含有免疫治疗的新辅助治疗最大的临床试验, 在TNBC新辅助治疗中证实了联合帕博利珠单抗可以有效地提高pCR和EFS。因此KEYNOTE-522对于免疫治疗应用于TNBC新辅助治疗具有重要的意义, 但在证实化疗结合PD-1抑制剂获得巨大获益的同时, 我们也要理性思考以下几个问题：

第一, 在早期TNBC的免疫治疗中, KEYNOTE-522和IMpassion031都取得了令人欣喜的阳性结果。而另外一项化疗联合PD-1抑制剂研究NeoTRIP初步结果为阴性, 这两阳一阴的三项临床研究对比过程中我们发现可能造成的差异是：（1）在化疗方案上, KEYNOTE-522和IMpassion031研究的治疗方案均含有蒽环类, NeoTRIP研究则不含蒽环类化疗药物。而蒽环类药物除了最基础的肿瘤直接杀伤作用, 还能增强靶向药物的免疫治疗作用[3]。故如何设计和PD-1抑制剂联合的化疗方案还需要进一步研究。（2）KEYNOTE-522和NeoTRIP研究方案均含有卡铂, 分别需要进行4个周期和8个周期化疗。铂类化疗药物作为影响DNA化学结构的细胞毒药物, 其在肿瘤免疫方面能够增强CD8+T细胞等免疫细胞的浸润以及PD-L1的表达[4]。且铂类化疗药物能够通过增强肿瘤特异性细胞毒性T细胞的活性, 从而增加免疫治疗的疗效[5]。但是与此同时, 卡铂伴随而来的血液学毒性, 如以中性粒细胞为代表的三系细胞减少会通过周围循环系统降低机体固有免疫, 影响肿瘤微环境的免疫水平。故铂类使用周期的不同是否会影响PD-1抑制剂的疗效同样需要进一步探索。

第二, KEYNOTE-522研究2021公布的数据已经达到双重主要终点, 既PCR和生存双重获益, 其中生存数据中位随访27个月帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组分别为86.6%和76.4%, 提高10.2%, 比起随访18个月提高6%的绝对值两条曲线又进一步拉开了, 但仍然需要更长的随访时间获得生存数据。

第三, KEYNOTE-522研究设计新辅助使用8个周期帕博利珠单抗, 术后辅助阶段使用9个周期帕博利珠单抗总共1年时间是否合适?是否过度或者不足?目前对于免疫治疗最佳的持续时间尚不清楚, 还需要通过额外的前瞻性试验加以探索方可确定。

第四, KEYNOTE-522研究结果提示, 无论PD-L1状态如何, 帕博利珠单抗联合化疗组的pCR均优于安慰剂组, 那是否所有早期TNBC都需要化疗联合PD-1抑制剂呢?目前而言还需要更加精准的选择, 故提示本研究还需要更多的生物标志物分析才能进一步解释在TNBC中对PD-1抑制剂更加获益的人群。

第五, KEYNOTE-522研究报道的不良反应中已经提示化疗联合PD-1抑制剂组中对于一些免疫相关的不良反应例如甲亢、甲减、严重的皮肤不良反应和肾上腺功能不足等比例已经高于对照组, 而且随着随访时间的延长, 免疫相关不良反应是否会继续出现不得而知, 故如何平衡疗效和不良反应去使用免疫抑制剂也是需要临床医生更多思考的地方。

综上所述, 化疗结合PD-1抑制剂虽然证实在pCR和EFS上有较大获益, 但仍然需要进一步研究探索与免疫治疗结合的化疗方案、使用的时长、使用的人群以及对于不良反应的可控性的问题。目前在TNBC临床实践中还需要平衡好上述的因素谨慎使用, 给患者带来最少的副作用, 最大的生存获益。

参考文献
[1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19. 3 million new cases and 100 million cancer deaths in 2020[R]. https://www.iarc.who.int/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/. 2020-12-15. [本文引用:1]
[2] GARRIDO-CASTRO A C, LIN N U, POLYAK K. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: Improving patient selection for treatment[J]. Cancer Discov, 2019, 9(2): 176-198. [本文引用:1]
[3] ZHANG Z, YU X, WANG Z, et al. Anthracyclines potentiate anti-tumor immunity: A new opportunity for chemoimmunotherapy[J]. Cancer Lett, 2015, 369(2): 331-335. [本文引用:1]
[4] DE GOEJE P L, PONCIN M, BEZEMER K, et al. Induction of peripheral effector CD8 T-cell proliferation by combination of paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab in non-small cell lung cancer patients[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(7): 2219-2227. [本文引用:1]
[5] KROON P, FRIJLINK E, IGLESIAS-GUIMARAIS V, et al. Radiotherapy and cisplatin increase immunotherapy efficacy by enabling local and systemic intratumoral T-cell activity[J]. Cancer Immunol Res, 2019, 7(4): 670-682. [本文引用:1]