风云变幻、格局巨变是最近20年的事情。《N Engl J Med》画出了肺癌生存率变化的时间轴线:拐点始于2006, 10年间肺癌死亡率从每年下降3.2%到每年下降6.3%, 趋势越来越明显^[4]。究其原因?无疑, 精准医学的代表作靶向治疗扮演着重要角色！肺癌生存率的变化趋势与靶向药物厄洛替尼被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变NSCLC一线治疗的时间相吻合, 也与EGFR和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因检测从政府到民间的迅速普及时间相一致^{[5, 6]}。

回顾靶向治疗过去二十年的发展, 在人类抗癌史上画上浓墨重彩一笔的就是“ 易瑞沙泛亚洲研究（Iressa Pan-Asia Study, IPASS）” ^[7]。用个形象但不甚恰当的比喻, IPASS研究之前, 小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）像是西班牙塞万提斯的堂吉诃德, 拿着长矛冲杀大风车巨人, 结果遍体鳞伤。IPASS首次用循证医学最强大的随机对照、交叉验证的研究方法, 证实了EGFR突变阳性, 尤其是EGFR19缺失、21L858R突变的肺腺癌人群才是EGFR-TKI治疗的优势人群。IPASS是肺癌循证医学的开山之作, 它坐实了驱动基因的概念、奠定了精准医学的生物标志物选择策略, 画出了靶向治疗与化疗比较的基本优势:疗效翻倍、安全性可耐受、治疗窗口宽。之后不同靶点的发现和临床实践转化, 方法策略无出其右, 其中少见或罕见靶点基因变异如ALK融合、ROS1融合、RET重排、MET第14号外显子跳跃突变、EGFR通路插入突变以及KRAS G12C突变等, 纷纷取得新的研究进展, 为这些患者带来了新的希望^{[8, 9, 10, 11]}。

肺癌靶向治疗的第二个里程碑之作, 应是T790M耐药基因的发现和临床转化, AURA3研究奠定了EGFR-TKI的耐药机制和相应的治疗策略, 第三代EGFR-TKI奥希替尼横空出世也启发了随后其他靶点的耐药研究, 大大加快了整个领域对各个靶点克服耐药研究的步伐^[12]。

第三个里程碑是EGFR-TKI的开疆辟土, 将晚期肺癌治疗的经验成功移植到早期肺癌的辅助治疗, 真正地以治愈肺癌为目标。ADJUVANT即CTONG1104研究第一次证实了EGFR-TKI吉非替尼在辅助治疗上的作用, 一系列让人眼花缭乱的研究开拓了EGFR-TKI在辅助治疗上的方方面面^[13]。最令人激动的首推ADAURA研究, 第三代EGFR-TKI奥希替尼, 将复发和脑转移的风险降低了80%以上, 极大的改善了患者的无病生存期, 我们也期待该研究最终总生存数据的公布^[14]。靶向治疗这种全方位的覆盖, 正是肺癌长生存之道。

那么, 目前风生水起的免疫治疗, 在长生存之道上, 又是如何的作用呢?

第一个将驱动基因阴性晚期NSCLC患者从化疗中脱胎换骨出来并实现长生存获益的研究是KEYNOTE-024^[15]。最新的5年随访数据显示, 在程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）≥ 50%的晚期NSCLC患者中, 帕博利珠单抗单药对比含铂双药化疗, 中位总生存期（overall survival, OS）分别为26.3个月vs. 13.4个月, 风险比（hazard ratio, HR）为0.62[95%可信区间（confidence interval, CI）0.48~0.81], 5年的总生存率分别为31.9%和16.3%。KEYNOTE-024研究的成功为PD-L1阳性的患者带来了一线免化疗（chemo-free）的选择, 并且在5年生存率翻倍的同时, 不良事件的发生率更低。随后KEYNOTE-024在高表达人群的获益被IMpower110以及EMpower Lung-1验证, 从而为PD-L1高表达人群提供更多的治疗选择^{[16, 17]}。

KEYNOTE-042研究进一步将获益人群扩大, 证实了PD-L1阳性人群中帕博利珠单抗单药的疗效与安全性^[18]。值得一提的是中国的拓展队列研究, 结果显示中国人群和全球人群一样, 在PD-L1≥ 1%人群中均有OS的获益。从数字上看, 中国人群的获益更多, 免疫单药组的中位OS值均保持在20个月以上, 且疗效持久、持续缓解时间（duration of response, DOR）超过15个月。

KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究为不能耐受化疗、拒绝接受化疗的患者提供了chemo-free的选择。但是免疫单药尚不足以满足所有驱动基因阴性人群未被满足的治疗需求, 如何在免疫单药的基础上进一步提高疗效, 联合策略是首当其冲的研发策略。目前最成熟、数据最充分的是免疫联合化疗。无论是在鳞癌还是非鳞癌, 以KEYNOTE-189、KEYNOTE-407为代表的免疫联合化疗模式较化疗组显著提高短期疗效并带来长期获益, 且获益人群为无论PD-L1表达状态的全人群, KEYNOTE系列研究的3年总生存率都在30%左右, 提示免疫联合化疗模式下有1/3的人群可以活过3年, 为更广泛的患者群体带来了长生存的希望^{[19, 20]}。国内绝大部分程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）抑制剂选择的研究模式也是免疫联合化疗, 研究设计和KEYNOTE-189、KEYNOTE-407并无太大差异, 结果也基本一致。

当然, 改善了肺癌长生存的还有PACIFIC研究。这项研究将PD-L1抑制剂度伐利尤单抗用于Ⅲ 期不可手术NSCLC同步化放疗后巩固治疗, 5年生存率达到了42.9%, 降低了28%的死亡风险^[21]。而中国的GEMSTONE301研究, 将Ⅲ 期NSCLC免疫治疗的获益人群扩展到接受序贯放化疗的患者, 2年生存率78.0% vs. 50.7%, 死亡风险降低了56%（HR=0.44）^[22]。

靶向治疗用了20年实现百花齐放的繁荣景象, 而免疫治疗仅仅用了5年的时间就重塑了驱动基因阴性局部晚期和晚期NSCLC的治疗格局, 免疫单药和免疫联合化疗都已经成为晚期一线的标准治疗选择。此外, 免疫+化疗+抗血管（IMpower150）、双免± 化疗（CheckMate-227/9LA）模式虽然尚未在中国获批适应证, 但是均已在美国FDA获批晚期一线适应证。

随着可供选择的治疗模式以及药物越来越多, 临床医生迫切需要一个兼顾疗效、安全性、生存质量和补偿机制的综合评分系统, 来让患者获得较为理想的治疗。借鉴2016年开始发达国家提出的“ 肿瘤治疗价值” 理念, 即肿瘤患者从治疗中获得的收益与付出费用的相对关系是肿瘤治疗价值核心, 中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）建立了“ CTONG评分系统” , 将有效性、安全性、生存质量和补偿机制放到一起, 其中有效性和后续治疗所占权重最大, 意味着通过该评分可以为患者提供真正有效的治疗^[23]。

基于CTONG综合评分系统评分, 对于驱动基因阴性、PD-L1≥ 50%的晚期NSCLC患者, 首次治疗优先推荐帕博利珠单抗单药治疗, 也可考虑帕博利珠单抗联合化疗。不论PD-L1表达如何, 对于驱动基因阴性的NSCLC, 首次治疗优先推荐帕博利珠单抗等PD-1抑制剂联合化疗^{[10, 18]}, 当然在临床实践中仍需结合每一位患者的具体情况如行为状态选择最适合的治疗方案进行精细化管理。

过去十年肺癌研究的特点是对癌症生物学有了更深的了解, 药物开发的速度加快, 以及加强对早期疾病的探索。这些里程碑式的研究不断在回答临床医生最为关注的问题:IPASS研究回答了哪些人群是靶向治疗的优势人群及背后的原因; ADAURA研究证明了靶向治疗前移至辅助治疗会给驱动基因突变的患者带来更长的无病生存期, 降低远处复发率; KEYNOTE-024研究展示了免疫单药即可给超过1/3的PD-L1高表达的晚期NSCLC患者带来“ 慢病” 的可能; KEYNOTE-042研究回答了在更广泛的人群（PD-L1阳性人群）一线免化疗的可行性; KEYNOTE-189/407研究用简洁的研究设计证明了免疫联合化疗可以为驱动基因阴性的全人群带来超过30%的3年生存率; IMpower010和CheckMate816看到了免疫治疗前移可能给部分患者带来治愈的曙光。

临床肿瘤学的魅力在于“ 没有最好只有更好” , 这一略带有哲学色彩的命题, 让所有的肿瘤工作者永远在路上, 永远的探索才会让病人获得更好的治疗照护。未来的肺癌长期生存之道, 在于靶向治疗和免疫治疗的耐药机制研究和克服办法, 联合治疗预防耐药的发生以延长生存期, 更为精准的病人选择, “ 治疗假期” 从概念到实践的迭代更新, 超越目前治疗模式的出现和应用。

走向治愈, 肺癌长生存之道, 在于永远的科学探索和不断出现的证据, 时代属于永远探索不断前行的人！