Awad MM, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Long-term overall survival from KEYNOTE-021 cohort G: Pemetrexed and carboplatin with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced nonsquamous NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16（1）:162-168.

1b。

基于随机、Ⅱ 期KEYNOTE-021研究G队列的初步分析结果, 帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂获美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）快速批准, 用于治疗无敏感EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）初治患者。

大型双盲、安慰剂对照、Ⅲ 期KEYNOTE-189研究（n=616）证实了KEYNOTE-021研究G队列的获益。该研究结果显示, 与培美曲塞和铂类化疗联合安慰剂相比, 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗的方案可显著改善无敏感EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者的总生存期（overall survival, OS）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）（P值均< 0.001）^[1]。

此次, 我们报道KEYNOTE-021研究G队列的扩展性分析数据, 即自初步分析^[2]之后继续随访大约36个月, 包括完成了35个周期或2年的帕博利珠单抗治疗的患者的结果。

报道KEYNOTE-021研究G队列的长期随访结果, 确定与单用化疗相比, 一线应用帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂化疗是否有长期生存获益及安全性可控。

• 研究条件:在美国和台湾的26个医学研究中心（NCT02039674）。

• 研究时间:2014年11月25日至2019年8月19日。

• 研究方法:随机、开放标签、Ⅱ 期、多队列研究。

• 研究对象:纳入无敏感EGFR或ALK基因突变的Ⅲ B/Ⅳ 期的非鳞状NSCLC成年患者, 既往未接受过NSCLC的系统治疗或合并未治疗的脑转移, 且有可用于程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）检测（PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay; Agilent Technologies, Carpinteria, CA）的肿瘤样本。

• 干预措施:患者按1:1随机分组, 试验组接受帕博利珠单抗（Pembro 200 mg）固定剂量, 联合培美曲塞和卡铂（PC:Pem 500 mg/m²、CarboAUC=5 mg/mL/min）每3周方案总计4个周期的治疗, 随后继续予以Pembro 200 mg固定剂量每3周方案直至再次用药31个周期或2年, 其后自愿改为培美曲塞维持治疗或单用化疗。单用化疗组的患者若经实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版本评估为疾病进展可改为单用帕博利珠单抗治疗（直至2年）。帕博利珠单抗联合组的患者若被证实完全缓解（complete response, CR）但后续疾病进展或已完成2年的治疗达到CR、部分缓解（partial response, PR）或疾病稳定（stable disease, SD）, 可接受单用帕博利珠单抗的二次治疗（直至12个月）。

• 评价指标:主要疗效终点指标是ORR, 依据RECIST1.1版本由盲态独立中心评估（blinded independent central review, BICR）。次要终点指标包括PFS、持续缓解时间（duration of response, DOR）和OS。探索性的终点指标包括由化疗改为单用帕博利珠单抗的治疗组的PFS（由研究者依据RECIST1.1版本进行评估）和OS, 均从改变治疗后的第一次用药时间算起。

帕博利珠单抗组60例, 单用化疗组63例。两组的基线特征基本相似。随机化至数据截止时（2019年8月19日）的中位时间为49.4个月（范围:43.5~55.4个月）。

帕博利珠单抗组ORR高于单用化疗组（表1）。对比之前的分析^[3], 帕博利珠单抗组另有3例达到了CR, 而单用化疗组另有2例达到了客观缓解（CR, n=1; PR, n=1）。数据截止时, 帕博利珠单抗组和单用化疗组的中位DOR分别为36.3个月和22.8个月。估算的2年和3年持续缓解率分别为71%和47%, 51%和47%（表1和原著补充资料图2）。与化疗组相比, 帕博利珠单抗可改善中位PFS[风险比（hazard ratio, HR）0.54; 95%可信区间（confidence interval, CI）0.35~0.83]。两组患者第3年无进展生存率分别为37%和16%（图1A）。OS的HR为0.71（95%CI 0.45~1.12）。第3年总生存率分别为50%和37%（图1B）。肿瘤PD-L1表达肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥ 1%和TPS< 1%两组的疗效结局比较见表1。

表1

表1

表1 依据RECIST 1.1版本由BICR得到的总缓解率和PFS以及OS结局 注:+表明直至最后一次疾病评估无PD发生。KM:Kaplan-Meier生存分析; NR:未达到; PD:疾病进展

表1 依据RECIST 1.1版本由BICR得到的总缓解率和PFS以及OS结局

图1

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	图1 （A）依据RECIST 1.1版本经BICR得到的无进展生存期和（B）所有随机分组患者总生存期。 （C）完成了35个周期或2年帕博利珠单抗治疗的患者依据RECIST 1.1版本经BICR得到的治疗持续和获得缓解的时间 注:黑线表示第一个疗程影像学评估的持续时间, 定义为经研究者判定的进展的时间或最后未进展的时间。（A）接受了后续的抗癌治疗; （B）接受了第二个疗程的帕博利珠单抗的治疗; （C）数据截止前（至少5个月）最后一次的影像学评估

虽有效交叉率高, 但此次长期分析仍显示出与单用化疗相比, 一线应用帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂的联合方案可使患者获得持续缓解和长期OS获益, 且不良反应可控。KEYNOTE-021研究G队列的长期分析的结果支持该治疗方案适用于无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状NSCLC患者, 且与PD-L1表达高低不相关。

近年来, 以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存, 改变了肺癌的治疗模式。随着免疫检查点抑制剂的发展, 免疫治疗越来越广泛的应用于临床, 革命性地改变了晚期NSCLC患者的治疗模式。

根据免疫治疗的机制, 首先, 抗肿瘤免疫应答通过持续识别和记忆肿瘤抗原, 这类应答会随着时间, 不断增强和扩大, 抗肿瘤免疫循环不断重复, 抗肿瘤免疫反应持续加强; 其次, 免疫记忆功能, 随着免疫应答的扩大, 一些细胞毒性T细胞分化为成熟记忆T细胞, 即使在原始抗原刺激不存在时, 这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。正因这种不同于化疗和靶向治疗的抗肿瘤作用机制, 使得部分接受免疫治疗的患者能够长久获益, 并呈现出生存曲线上独有的长拖尾效应。免疫治疗区别于其它抗肿瘤治疗的最大优势也是其长生存数据, 因此更应受到临床的关注和重视^{[4, 5, 6]}。

KEYNOTE-021研究是一项多队列的Ⅰ ~Ⅱ 期研究, 在晚期NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性。2018年《Lung Cancer》^[7]报道的KEYNOTE-021研究Ⅰ B期入组的3个队列, A队列在任意组织学类型的患者中帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂方案、B队列在非鳞NSCLC患者中帕博利珠单抗联合紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗方案, C队列在非鳞NSCLC患者中帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂方案的疗效和安全性, 主要研究目的在于探寻Ⅱ 期研究的推荐剂量。

帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗方案相比于其他联合方案, 出现更高的免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAE）发生率与更多的因药物相关AE而停止研究治疗的患者, 但未显示出更好的疗效（帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗组ORR 56%, mPFS为7.1个月, mOS为16.7个月, 帕博利珠单抗联合卡铂/培美曲塞组ORR 75%, mPFS为10.2个月, mOS为16.7个月）, 故在后续的帕博利珠单抗的联合化疗Ⅲ 期临床研究中并未采用贝伐珠单抗联合的方案。

由此可见KEYNOTE-021的重要性。队列A和C的结果强烈提示, 帕博利珠单抗联合铂类为基础的化疗用于初治晚期NSCLC患者一线治疗是可行的治疗策略。这一联合和安全性数据被后续的随机Ⅲ 期KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究分别证实。

本次报道更新了KEYNOTE-021研究G队列^[8]的长期随访分析。G队列是帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂方案对比培美曲塞/卡铂方案的随机Ⅱ 期研究。帕博利珠单抗联合组与仅化疗组中所有随机分组受试者的ORR分别为58%和33%, 中位DOR分别为36.3个月和22.8个月。中位PFS分别为24.5个月和9.9个月, 3年无进展生存率分别为37%和16%。OS分别为34.5个月和21.1个月, 3年总生存率分别为50%和37%。无论PD-L1 TPS状态, 帕博利珠单抗联合治疗均能改善生存率。在PD-L1 TPS小于1%的患者中, 帕博利珠单抗联合用药的中位PFS 24.5个月, 化疗组8.8个月, 增加了接近2倍, 中位OS帕博利珠单抗联合用药组为34.5个月, 化疗组16.7个月, 增加也接近1倍。虽然患者人数较少, 但依然可以看到, 博利珠单抗联合化疗可以在PD-L1 TPS< 1%的人群中观察到疗效获益。

KEYNOTE-021研究G队列是在帕博利珠单抗联合化疗治疗模式下, 第一个报道了完成35个周期或2年治疗的研究结果。数据表明, 这些患者有持久的响应和更长的OS。研究数据再次验证了, 以帕博利珠单抗为基础的治疗方案, 可以为晚期NSCLC患者带来长生存获益, 也再次验证了免疫治疗的标准治疗地位。

研究中12例（20%）受试者完成了35个周期或2年帕博利珠单抗治疗, 且均达到总体缓解。在这些受试者中, 3年持续缓解率估计值为100%。至数据截止时, 7例正在缓解, 11例仍存活, 1例正在接受第二疗程帕博利珠单抗治疗。所有12例受试者均发生治疗相关AE（≥ 3级, n=8）, 其中4例发生免疫介导的AE（无≥ 3级AE）, 无受试者出现输液反应。对于这些患者, 仍然有许多问题值得探索, 例如, 免疫治疗的疗程应该是多久?疗程与长期生存有无关联?有哪些因素可预测长期生存?能否找到长期生存的预测因子?

作为KEYNOTE-021研究G队列的验证性试验, 2021年初的世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）公布了KEYNOTE-189研究的3年生存数据^[9]。研究数据显示, 与安慰剂联合培美曲塞加铂类相比, 帕博利珠单抗联合培美曲塞加铂类能够显著改善EGFR/ALK野生型、初治的转移性非鳞NSCLC患者的OS和PFS, 且同样不论患者PD-L1表达水平如何。在意向性治疗人群中, 帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的3年生存率分别为31.3%和17.4%; 在PD-L1 TPS≥ 50%的患者中, 两组3年的生存率分别为43.7%和30.0%; 在PD-L1 TPS 1%~49%的患者中, 两组3年的生存率分别为28.3%和17.2%%; 在PD-L1 TPS< 1%患者中, 两组3年的生存率分别为23.3%和5.3%。56例患者完成了35个周期或2年的帕博利珠单抗治疗, ORR为87.5%（49/56）, 2年的生存率为79.6%。

KEYNOTE-021研究G队列作为Ⅱ 期研究, 患者数较少, 患者基线也与KEYNOTE-189研究存在差异。与KEYNOTE-021研究G队列比较, KEYNOTE-189研究有较多的脑转移患者, 有吸烟史的患者也较多。虽然KEYNOTE-021研究G队列的中位PFS比KEYNOTE-189研究最新分析中观察到的PFS更长, 但进展或死亡的绝对风险降低是相似的。KEYNOTE-021研究G队列与KEYNOTE-189研究的研究设计, 展现了循序渐进的研发策略, 最终也展现出最高级别循证医学证据, 让临床医生在给予患者施治的临床实践中更有信心和安全感。

总结, 免疫治疗经过5年的发展, 已经成为驱动基因阴性肺癌的标准治疗方案。大型随机对照试验陆续公布了长生存数据, 这对于临床实践是具有较高的指导价值的, 这些数据都提示我们, 30%左右的患者可获得长期生存。在临床实践中, 以免疫治疗为基础联合其它治疗手段的综合方式是主要策略, 联合化疗则是目前临床上运用最多的治疗手段。如何进一步优化免疫治疗是未来发展方向, 包括如何筛选优势人群, 如何让免疫治疗获益最大化, 如何细化人群的治疗, 如何细化方法的调整等^{[10, 11]}。总的来说, 免疫治疗长期生存数据的公布让把癌症变成慢性病这一理想变成了现实, 期待有更多的数据公布能够给患者带来更优的治疗方案。

致谢:感谢默沙东（中国）投资有限公司虞旦和延艳为本文翻译提供学术支持, 感谢上海北翱医药科技有限公司为本文提供辅助编辑工作, 及默沙东（中国）投资有限公司的支持。

编者说明:本文原文“ Long-term overall survival from KEYNOTE-021 cohort G: Pemetrexed and carboplatin with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced nonsquamous NSCLC” , 首次发表在《J Thorac Oncol》, 2021, 16（1）:162-168, 本次二次发表已取得首次发表期刊的版权转让书, 对原文部分内容进行摘译, 不涉及一稿多投及侵犯版权等问题。