胃癌免疫治疗在三线研究取得有限的疗效与安全性认证、二线对比化疗遭遇失败之后, 研究者仍然孜孜不倦地将胃癌的免疫治疗向前线推进, 免疫治疗在晚期胃癌的一线治疗领域终于迎来新的曙光。多项试验对比了化疗联合PD-1单抗和单纯化疗作为HER2阴性胃癌的一线治疗的疗效^{[1, 2, 3]}, 其中, CheckMate 649是迄今为止中国参与人数最多、规模最大的全球多中心随机对照研究, 证实免疫联合治疗对比单纯化疗可以实现无进展生存期（progression-free survival, PFS）与总生存期（overall survival, OS）双重获益的研究^[1]。研究结果显示, 程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）联合阳性分数（combined positive score, CPS）≥ 5的患者中, 纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的中位OS分别为14.4个月和11.1个月（P< 0.000 1）。此外, 在CPS≥ 1以及全部随机人群中同样观察到客观缓解率（objective response rate, ORR）及OS的优势, 中国亚组生存获益更加显著, 全人群和CPS≥ 5的人群的风险比（hazard ratio, HR）分别为0.61和0.54。纳武利尤单抗也成为唯一在中国、美国、日本等多国均获得胃癌一线治疗全人群适应证的PD-1单抗。尽管如此, 主要生存受益仍然来自于CPS≥ 5的人群, 欧洲获批适应证为CPS≥ 5的人群。因此纳武利尤单抗在胃癌全人群的一线应用仍有待更多的证据支持。

而在HER2阳性胃癌领域, 化疗一线联合PD-1单抗帕博利珠单抗及曲妥珠单抗同样获得初步阳性结果。2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上报告的KEYNOTE-811研究的首次中期分析显示, 帕博利珠单抗联合治疗组较对照组将ORR从51.9%提高到74.4%, 具有统计学意义和临床意义的改善^[4]。鉴于本次研究仅为入组的264例患者的中期分析, 主要终点OS和PFS尚有待进一步分析。

尽管CheckMate 649和KEYNOTE-811两项全球研究的阳性结果为PD-1单抗在胃癌免疫治疗领域实现了重大突破, 改写了晚期胃癌一线治疗的格局, 但是仍存在许多问题需要更多的探索。首先, CheckMate 649的成功的确存在多个方面的影响因素, 比如不同PD-1单抗本身结构和药效的差异, 联合方案的化疗药物不同以及CheckMate 649研究入组了更多的中国患者等等, 同时这些猜想也提示我们后续的研究及实践方向。不同的化疗药物和给药方式对于免疫微环境的影响已经在多个瘤种相关研究中证实^[5], 随着免疫治疗开始应用于一线治疗, 未来的联合策略会更倾向于使用能够增强抗肿瘤免疫微环境的细胞毒性药物。另一方面, 多个研究的亚组分析一致观察到亚洲人群尤其中国人群从免疫治疗中获益优于其他人群的现象^{[6, 7, 8]}, 具体机制也有待进一步探索。同时, 今年国产PD-1单抗信迪利单抗在胃癌一线治疗的ORIENT-16研究获得阳性结果进一步验证了免疫联合治疗在中国人群的疗效, 2021年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）大会报告的期中分析结果显示XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）化疗联合信迪利单抗对比单纯化疗, 显著提高了CPS≥ 5和全人群的OS, 达到了主要研究终点^[9]。

其次, 免疫治疗在胃癌一线领域的研究突破证实了免疫治疗在胃癌中的地位, 也让我们重新思考免疫治疗的理念和意义。既往对于免疫治疗疗效预测标志物的探索大多针对PD-1单抗单药, 多集中在微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high, MSI-H）、PD-L1高表达、高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）和EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）阳性的患者中, 而真正从免疫联合化疗中获益的患者可能还需要更多的临床及分子标志物来进一步筛选。即使CheckMate 649在ORR、PFS和OS均得到明显改善, 但是PD-L1 CPS≥ 5的化疗联合免疫人群的缓解持续时间（duration of response, DOR）仅有9.5个月, 仍似乎均明显低于本研究双免队列、KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究报告的帕博利珠单抗单药队列的DOR, 分别为13.8个月, 18个月和13.7个月, 提示了在特殊人群中, 化疗联合免疫获益可能差于免疫单药, MSI-H是此类人群的很好实例, 其他疗效预测标志物需要进一步探索^[10]。毫无疑问, 免疫治疗发挥作用需要合适的微环境, 而免疫微环境是高度个体化且基于肿瘤发展及抗肿瘤治疗动态变化的^{[11, 12]}。因此, 免疫治疗不同于以往的化疗和靶向治疗, 未来的免疫治疗不仅停留在药物层面, 也不应该是定时定量的应用直至耐药。对肿瘤微环境以及免疫细胞与肿瘤细胞之间复杂而动态的相互作用的深入研究, 是合理设计新颖有效的免疫治疗方案的基本方向, 也是未来想要进一步优化临床研究结果的必然之路。

PD-1单抗治疗晚期胃癌一线研究取得阳性结果之后, 探索二、三线治疗方案的优化和联合成为未来研究的热点。鉴于未来胃癌二线治疗人群有相当一部分可能为PD-1单抗进展后的患者, 深入理解耐药机制, 判断原发耐药和继发耐药成为关键的挑战, 宿主和肿瘤之间的相互作用不断发展, 耐药的原因可能涉及多个肿瘤内在信号传导通路和肿瘤复杂的微环境^[13]。

免疫治疗在胃癌的二线应用的主要探索方向仍然是联合用药。克服PD-1单抗原发耐药的主要理论基础是通过增加新抗原的呈现和效应T细胞的数量, 同时调节肿瘤免疫微环境中的抑制因素, 将“ 冷肿瘤” 转化为“ 热肿瘤” , 这也是免疫联合治疗策略的理论基础^[13]。基于抗血管生成和PD-1单抗的协同调节免疫微环境机制, 目前胃癌二线治疗方案的临床研究的热点集中在联合抗血管生成药物, 并且已经有部分小样本临床试验取得了较为惊艳的结果, 但目前来看不同研究展示的疗效结果相差较大。例如, REGONIVO研究结果显示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗胃癌的ORR高达44%（n=25）, 中位PFS为5.6个月^[14]; 同样来自日本的小样本研究EPOC1706结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗的ORR高达69%（n=20）, 无论是在初治还是二线胃癌患者都显示出较高的疗效^[15]。然而, 正在进行中的进一步扩大样本验证的Ⅱ 期LEAP-005试验, 初步报道了已经入组的31例患者的疗效结果, 对于既往接受过治疗的胃癌患者, ORR只有10%, mPFS也只有2.5个月, 未能重复出既往小样本研究的惊艳疗效, 也期待该研究的最终结果给我们带来更多的启示^[16]。此外, 联合不同的抗血管治疗药物似乎对疗效也有一定影响。JVDF试验分别评价了ramucizumab联合帕博利珠单抗方案在初治和经治胃癌患者群体的疗效。结果显示, 两组ORR分别为25%和7%, 差异明显^[17]。而纳武利尤单抗联合ramucizumab再联合紫杉醇化疗方案, 二线治疗胃癌的有效率为37.2%^[18]。总之, 抗血管生成治疗联合PD-1单抗为基础的治疗方案在胃癌二线治疗中展现了很好的前景, 鉴于其内在的理论机制尚未完全阐明, 如何根据高度异质性的肿瘤特征及免疫微环境来筛选获益人群, 优化联合方案, 仍是未来的探索之重。当前国内一项重点针对PD-（L）1单抗治疗失败的晚期胃癌患者的PD-1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）双抗联合血管内皮生长因子受体2（vascular epithelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）单抗的临床研究（NCT04982276）正在开展, 可能成为晚期胃癌二线治疗的新希望, 弥补临床存在的巨大需求。

随着对胃癌免疫微环境及耐药机制探索的不断深入, 继发耐药机制也被逐渐揭示, 包括抗原呈递机制破坏/下调、γ 干扰素（interferon-γ , IFN-γ ）敏感性缺失、新抗原减少、肿瘤介导的免疫抑制, 以及其他免疫检查点异常激活：比如T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain 3, TIM3）, 淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3, LAG-3）和T细胞活化V结构域Ig抑制剂（V-domain Ig suppressor of T-cell activation, VISTA）的上调可以在获得性耐药时发现, 提示是PD-1/PD-L1耐药的一个重要机制^[19]。基础研究发现, 在胃癌细胞上表达TIM3和LAG-3的抑制配体作为潜在的生物标志物, 可以预测PD-1单抗的治疗反应, 针对PD-1、TIM3和LAG-3的组合免疫疗法对胃癌患者具有治疗潜力^[20]。目前, 针对LAG-3靶点的多项临床研究正在进行中。一项在亚洲人群开展的临床试验评估了PD-1抗体联合LAG-3抗体未能进一步提高胃癌患者ORR, 提示该组合方案需要更精准的生物标志物筛选获益人群^[21]。另有一项针对HER2阳性胃癌患者的Ⅱ /Ⅲ 期研究正在进行中, 拟探索在标准治疗基础上联合tebotelimab（MGD013）, PD-1/LAG-3双抗能否进一步提高疗效, 结果值得期待^[22]。