Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma （FLOT4）： A randomised, phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019, 393（10184）：1948-1957.

1b。

胃癌和胃食管结合部腺癌患者预后差, MAGIC临床研究表明ECF/ECX（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶/卡培他滨）方案的围手术期化疗能改善胃癌和胃食管结合部腺癌患者的预后, 但是治疗效果仍然不理想。FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西紫杉醇）化疗方案是在DCF（多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶）方案的基础上作出改良, 团队前期的研究已经表明FLOT方案在中晚期胃癌和胃食管结合部腺癌上有良好的效果和化疗耐受性, 相比于ECF/ECX方案也有更好的肿瘤病理缓解, 但是目前仍然缺乏更大样本量的长期生存数据对比。

评估FLOT方案对进展期可切除胃癌或胃食管结合部腺癌患者长期生存率的影响。

• 研究条件：德国38个肿瘤中心参与（FLOT4-AIO研究组, NCT01216644）。

• 入组时间：2010年8月8日到2015年2月10日。

• 研究方法：前瞻性、多中心、随机对照研究, Ⅱ /Ⅲ 期临床研究。

• 研究对象：病理确诊为胃癌或胃食管结合部腺癌患者, 临床分期≥ cT2或淋巴结阳性（cN+）, 无远处转移。

• 干预措施：符合入组患者1∶ 1随机分组, 分为ECF/ECX+手术组及FLOT+手术组, 具体研究流程见图1。

图1

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	图1 FLOT4研究流程图• 评价指标：Ⅱ 期研究的主要终点指标为病理完全缓解率, Ⅲ 期临床研究的主要终点指标是总生存期（overall survival, OS）, 次要终点是R0切除率、无病生存率（disease free survival, DFS）、围手术期并发症和死亡率、化疗副作用。

360名患者被分配到ECF/ECX组, 356名患者被分配到FLOT组。与ECF/ECX组相比, FLOT组的OS延长[风险比（hazard ratio, HR）0.77, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.63~0.94], FLOT组的中位OS为50个月（38.33个月至未达到）, 而ECF/ECX组的中位OS为35个月（27.35个月~46.26个月）。两组发生相关严重不良事件（包括化疗和手术）的患者数量相似（FLOT组97例, ECF/ECX组为96例）, FLOT组因毒副作用住院为89例, ECF/ECX组为94例, 两组因毒副作用死亡人数均为2例。

在局部进展期的可切除胃癌或胃食管结合部腺癌中, FLOT方案与围手术期 ECF/ECX方案相比, 能提高患者的总生存率。

胃癌是世界范围内发病率和致死率最高的恶性肿瘤之一, 2020年全世界新增胃癌病例超过100万例, 死亡病例数接近80万例^[1]。胃癌的发病率呈现出明显的地域分布差异, 中国、日本、韩国等东亚国家胃癌发病率为22/10万, 明显高于欧美国家的5/10万^[2]。由于胃癌缺乏特异性的症状和体征, 肿瘤进展快, 导致许多胃癌患者初诊时已经是局部进展期或晚期, 因此探索局部进展期胃癌的治疗方案成为胃癌治疗的关键环节。

局部进展期胃癌的治疗包括手术切除和围手术期（放）化疗, 但是东西方的治疗方案存在一定的差异, 以中日韩为代表的东亚国家更重视术中淋巴结的清扫, 采用D2淋巴结清扫+术后辅助化疗, 而欧美国家则更依赖围手术期的治疗, 采用D1淋巴结清扫+围手术期（放）化疗^[3], 因此, 西方国家对于围手术期的化疗方案更为激进, 多采用三药治疗方案。由于ECF/ECX方案（表柔比星+氟尿嘧啶+顺铂）在晚期胃癌的有效性和安全性得到证实^[4], 欧洲的MAGIC实验将ECF/ECX方案用于局部进展期胃癌围手术期化疗, 相比于单纯手术治疗患者5年生存率提升15%左右, 这确立了ECF/ECX方案在胃癌围手术期治疗中的地位, 同时也改变了胃癌的综合治疗模式^[5]。然而, 蒽环类应用于胃癌的治疗并不普遍, ECF/ECX方案患者耐受性较差, 治疗效果虽有改善但仍然差强人意, 因此, 人们开始探索胃癌新辅助治疗的其他方案。

开始于2010年的FLOT4研究^{[6, 7]}以MAGIC试验^[5]的研究方案作为对照组, 采用含有多西紫杉醇和奥沙利铂的两周FLOT方案代替含有蒽环类表阿霉素和顺铂的三周ECF/ECX方案, 研究入组时间接近5年, 中位随访时间为43个月。FLOT4研究两组患者从基线资料和治疗方案上都具有可比性, 研究设计上采用D2淋巴结清扫作为标准手术方式, 最终超过97%的手术患者接受D2淋巴结清扫、D3淋巴结清扫或3野淋巴结清扫, 这与既往的欧洲胃癌研究明显不同。FLOT4研究公布的数据表明, FLOT方案相比于ECF/ECX方案, 新辅助之后FLOT组患者肿瘤退缩更为明显, 有着更高的病理完全缓解率（15% vs. 6%）, 手术患者的R0切除率显著提高（85% vs. 78%）, 远期生存明显改善, 中位生存时间延长15个月（50个月 vs. 35个月）, 5年生存率提高9%, 亚组分析的结果显示FLOT方案对印戒细胞癌、Barrett癌和早期患者仍有效果。尽管FLOT在胃癌围手术期化疗的效果优于ECF/ECX方案, 但是并不能降低患者的化疗相关不良事件, 两组患者总体3~4级不良事件发生率相仿, 均超过四分之一, 其中接受FLOT方案化疗患者粒细胞降低和感染更常见, 而接受ECF/ECX方案化疗患者恶心、呕吐症状更为普遍。严重的毒副作用使大部分患者无法完成既定设计的化疗方案和剂量, 仅有46%的试验组患者和37%的对照组患者完成了既定的全部的围手术期化疗, 大部分患者都有不同程度的减低化疗的剂量或周期数甚至更换治疗方案, 总体的患者耐受性仍然较差。基于FLOT4研究的结果^[7], 从2018年第一版美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南开始将FLOT方案作为首选方案之一取代原先的ECF/ECX方案, 但是其化疗毒性仍然无法忽视, 因此三药方案仅推荐用于全身状况适合的一些选择性患者中。

相比于欧美人群, 亚洲人群体型小、体重轻, 对于化疗的耐受性更差, 因此以中日韩为代表的亚洲国家仍然选择双药治疗方案为主, 目前也在积极探索双药方案在胃癌围手术期化疗中的有效性和安全性。Ⅱ 期临床试验COMPASS-D研究^[8]初步研究结果表明, 三药方案（顺铂+S-1+多西紫杉醇）相比于双药方案（顺铂+S-1）在病理完全缓解率和R0切除率上并无明显优势, 而在3年总生存率和无进展生存率上, 三药方案相比于双药方案也未体现出显著的差异。由北京大学肿瘤医院季加孚教授牵头的RESOLVE研究^[9]发表最终研究结果, 尽管围手术期S-1和奥沙利铂双药方案在进展期胃癌/胃食管结合部腺癌中的病理完全缓解率仅为5.6%, 低于FLOT4研究中的15%, 但是其最终的3年DFS为59.4%, 不低于FLOT组。目前正在进行的RESOLVE 2研究（NCT03691454）就是在进展期胃癌围手术期双药（S-1+奥沙利铂）对比三药（多西紫杉醇+S-1+奥沙利铂）方案的有效性和安全性, 能为我们提供双药对比三药方案的更高级别证据。我们期待有更多的针对亚洲人群的数据来支持我们的临床选择, 也期待在胃癌围手术期治疗方面有更多的中国声音, 从而使更多中国局部进展期胃癌患者从围手术期治疗中获益。