十多年之前, HCC没有标准的药物治疗。临床医生使用细胞毒性化疗药物, 但由于缺乏高水平的证据和担心肝硬化患者的毒性, 其作用是有争议的。2007年, 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）索拉非尼（sorafenib）成为第一个在随机临床试验中证明生存获益的全身药物, 此后索拉非尼在国际上被认为是晚期HCC的标准治疗方法^[1]。经过10年的努力, 2017-2019年3种其他TKI[仑伐替尼（lenvatinib）, 瑞戈非尼（regorafenib）和卡博替尼（cabozantinib）]^{[2, 3, 4]}和血管内皮生长因子受体2抑制剂ramucirumab^[5]被发现治疗HCC有效, 其中仑伐替尼成为晚期肝癌一线标准治疗用药。与此同时, 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）临床试验的数据呈现出良好的治疗前景, 研究者逐渐将研究方向转向免疫治疗。IMbrave150^[6]和ORIENT-32^[7]研究表明, 阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）和信迪利单抗（sintilimab）联合贝伐珠单抗生物类似物IBI305（bevacizumab biosimilar）一线治疗晚期肝癌的疗效超过了索拉非尼。上述2个联合方案已分别于2020年10月和2021年6月获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）正式批准, 用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC的一线治疗方案; 同时阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合方案也是美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）、美国国立癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）、中国抗癌协会肿瘤协作专业委员会等各大指南的优先一线系统治疗推荐^[8]。

在肿瘤客观缓解率（objective response rate, ORR）方面, 根据实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST）评估, 大多数TKI的ORR小于10%, 但仑伐替尼除外（ORR为18.8%）^[2]。而ICI单药治疗与较高的ORR相关, 其范围在15%~20%, 联合治疗可进一步将ORR提高至约30%, 包括8%的完全缓解率^[6]。事实上, ICI的出现正在彻底改变HCC的治疗, 目前针对这些药物正在开展HCC不同分期阶段的联合试验。肝癌系统治疗的发展和变迁, 是一个从无到有、从弱到强的过程。索拉非尼开启了肝癌的系统治疗时代, 仑伐替尼^[2]、瑞戈非尼^[3]和卡博替尼^[4]以及ramucirumab使肝癌系统治疗变得丰富起来, 而TKI与ICI的联合应用使肝癌系统治疗变得强大起来。HCC系统治疗的持续进展不仅提高了晚期HCC患者的总生存率, 也为早中期HCC患者的综合治疗提供了新的视角。

众所周知, TACE是中期肝癌的标准治疗。根据肿瘤负荷和肝功能状态不同, 中期肝癌可以分为B1、B2、B3、B4四个亚型。除了B1亚型之外, 另外三个亚型肿瘤负荷都超出“ up-to-seven” 标准, 或者肝功能Child-Pugh评分为B级^[9]。而越来越多的临床研究表明, B2~B4期的肝癌患者TACE并不获益或获益不大, 反复TACE还可能引起肝功能损害^[10]。鉴于靶向治疗在晚期肝癌治疗中所取得的显著成效, Kudo教授将晚期肝癌一线靶向用药仑伐替尼用于治疗B2期肝癌患者（肿瘤负荷超出“ up-to-seven” 标准且肝功能Child-Pugh A级）, 并将其观察结果与标准TACE治疗进行了比较^[11]。研究结果证明仑法替尼组无论是在ORR、PFS还是OS方面全面优于TACE组。该研究是一项多中心、双臂、回顾性概念验证性研究, 他们从总共642例中期肝癌中筛选出176例B2期患者, 其中37例初始治疗为仑伐替尼, 139例初始治疗为TACE, 按照1∶ 2倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）, 最后入选仑伐替尼组30例, 入选TACE组60例, PSM后, 2组基线资料无显著性差异。根据mRECIST标准评估, 仑伐替尼组完全缓解（complete response, CR）2例, 部分缓解（partial response, PR）20例, 疾病稳定8例; 而TACE组CR 4例, PR 16例, 疾病稳定12例, 疾病进展26例, 另有2例不可评估; 客观反应率（CR+PR）仑伐替尼组为73.3%, TACE组为33.3%。疾病控制率（disease control rate, DCR）、中位无进展生存时间（median progression-free survival, mPFS）和中位总生存时间（median overall survival, mOS）仑伐替尼组分别为100%、16.0月和37.9月; 而TACE组对应的数据分别为53.3%、3.0月和21.3月。经统计学处理, 2组所有指标均有显著性差异。作者同时还比较了治疗结束时2种治疗方式对肝功能的影响, 与仑伐替尼组相比, TACE组的白蛋白胆红素指数（albumin bilirubin index, ALBI）评分在每个月都明显恶化, 尤其是在治疗的第3个月和治疗结束时（P< 0.01）。

对于上述TACE获益不良的人群, 仑伐替尼是替代TACE还是与TACE联用?最近, Shimose等发表了一项回顾性研究^[12], 他们证明仑伐替尼和经动脉治疗交替使用显著延长中期HCC患者的OS。该研究总共纳入113例中期HCC患者, 根据仑伐替尼治疗后是否接受经动脉治疗, 包括TACE和经肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）将患者分为仑伐替尼与经动脉治疗交替组（AT组, 41例）和单纯仑伐替尼组（非AT组, 72例）。采用Kaplan-Meier法计算OS, 经过PSM后比较2组OS。结果显示AT组的OS显著高于非AT组（中位OS：未达到vs. 16.3个月, P=0.01）, AT组的1、2年生存率分别为83%和66%, 非AT组分别为71%和28%, 与OS相关的独立预后因素是AT治疗模式和肝功能ALBI评分1级。2020年亚太原发性肝癌专家协会发表的一项中期肝癌共识声明也提到了仑伐替尼与TACE联合应用^[10], 这项声明提出了一个新的概念“ TACE不适合” （TACE-unsuitable）, 并将其定义为以下3种情况：（1）不太可能对TACE有反应, 如融合的多结节型、巨块或浸润型、呈外生长性的单纯结节型、分化不良型、肝内多个弥散性结节或TACE后肉瘤样变; （2）可能发展为栓塞失败/抵抗, 主要为超出“ up-to-seven” 标准的患者; （3）TACE后肝功能可能下降为Child-Pugh B或C级。对于“ TACE不适合” 的患者, 共识声明指出以仑伐替尼为代表的系统治疗与TACE序贯联合是一种合理、有效的治疗策略, 而过度使用局部区域治疗可能会引起肝功能下降, 导致患者失去系统治疗的机会或被排除在临床试验之外。

以上均为回顾性研究, 去年Kudo教授还发表了一项TACE联合索拉非尼与TACE单用治疗中期肝癌的前瞻性多中心随机对比研究（TACTICS试验）^[13]。该研究最终纳入156例病人, 其中联合组80例, TACE单用组76例。联合组患者在TACE治疗前2~3周接受索拉非尼400 mg qd, 随后在按需常规TACE治疗期间接受800 mg qd, 直到无法治疗。研究结果表明, 联合组mPFS显著长于TACE单用组（25.2个月vs. 13.5个月, P=0.006）。没有对OS进行分析, 因为只有73.6%的OS事件发生。中位至无法治疗进展时间（time to untreatable progression, TTUP）为26.7个月vs. 20.6个月, P=0.02, 联合组也显著延长。联合组和TACE单用组1年和2年的总生存率分别为96.2%和82.7%、77.2%和64.6%。没有意外的毒性反应。联合组的PFS显著长于TACE单用组, OS截至发稿时尚未达到。

总之, 中期HCC是一种在肿瘤负荷和肝功能方面异质性很大的疾病, TACE作为单一局部治疗手段是不够的, 在分子靶向和免疫治疗时代, 已经到了中期肝癌转变决策思维和治疗模式的时候了。目前, 多个申办方围绕中期肝癌发起的TACE联合靶向或/和免疫治疗与单纯TACE比较的前瞻性多中心随机对照研究正在进行, 随着项目的完成和结果的公布, 相信更高级别的循证医学证据一定会为我们带来更科学更合理的决策。

早期肝癌的标准治疗主要是采取根治性治疗措施, 包括肝移植手术切除以及根治性消融, 但根治性治疗后是否需要采取辅助治疗以及采用何种方法行辅助治疗, 目前存在争议。越来越多的研究证据表明, 对于一些根治性切除治疗后复发风险高的患者, 比如肿瘤负荷较大、伴有子灶或者有微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）的患者, 主张辅助治疗^[14]。既往辅助治疗的方式主要是TACE和HAIC。随着靶向治疗和免疫治疗的快速进步和发展, 靶免治疗也在向肝癌围手术期治疗渗透。

为了评估仑伐替尼联合TACE相较于单独TACE辅助治疗肝癌切除术后高复发风险患者的疗效和安全性, 上海华山医院陈进宏教授等开展了仑伐替尼联合TACE辅助治疗术后高复发风险肝细胞癌患者的多中心前瞻性队列研究（LANCE）, 其初步结果在2021年ESMO会议上进行了报道^[15]。术后复发风险高的标准包括：伴有大血管或胆管侵犯（门静脉、肝静脉或胆管癌栓）, 肿瘤破裂或侵犯邻近器官, 二级MVI（M2）合并以下三种情形之一：肿瘤数目≥ 3、肿瘤最大直径≥ 8 cm、边界不清、包膜不完整。该研究目前共纳入184例患者, 分为仑伐替尼+TACE组和TACE组, 每组92例。仑伐替尼给药：体重≤ 60 kg, 8 mg PO qd; 体重> 60 kg, 12 mg PO qd。TACE：切除术后1个月行肝动脉造影, 观察有无肿瘤染色。如有可疑的肿瘤染色, 微导管超选至肿瘤血管, 注射栓塞剂和化疗药物。如未见明显肿瘤染色, 则缓慢注入少量栓塞剂。研究的主要终点为无病生存期（disease free survival, DFS）; 次要终点为OS和至肿瘤复发时间（time to recurrence, TTR）。仑伐替尼+TACE组的中位DFS为17.0个月[95%可信区间（confidence interval, CI）12.0~24.0], 显著优于TACE组的9.0个月（95%CI 7.0~14.0）, P=0.022 8, 风险比（hazard ratio, HR）为0.6（95%CI 0.4~1.0）。仑伐替尼+TACE组最常见的3/4级不良事件（≥ 5%）包括：高血压（19.6%）、腹泻（15.2%）、牙龈出血（13.0%）、手足皮肤反应（8.7%）、关节痛（5.4%）及肝功能受损（5.4%）。研究认为对于术后高复发风险的HCC患者, 仑伐替尼联合TACE比单纯TACE延长了DFS, 且联合组未出现预期外的其他安全事件。

近几年, 免疫治疗在多个癌种的新辅助治疗应用方面取得了显著进展, 借助免疫治疗减小肿瘤负荷后再行手术切除, 可以明显减少复发, 但HCC的新辅助治疗才刚刚起步。2021年ASCO大会Xia等^[16]报道了卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合阿帕替尼（apatinib）用于可切除HCC围手术期治疗的单中心、单臂Ⅱ 期临床试验的初步结果, 旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗的有效性与安全性。研究选取未经系统治疗且符合外科切除标准的患者, 按照卡瑞利珠单抗200 mg q2w, 进行3个周期, 阿帕替尼250 mg/d（21 d后停用）进行治疗, 第7周影像评估证实仍符合外科切除标准, 行外科切除术, 术后4周开始给予卡瑞利珠单抗（200 mg q3w）、阿帕替尼（250 mg qd 3周/周期 × 8个周期）治疗。主要研究终点为主要病理缓解（major pathologic response, MPR）, 定义为切除组织中50%~99%肿瘤坏死; 次要研究终点包括完全病理缓解（pathologic complete response, pCR）、ORR、无复发生存期（relapse-free survival, RFS）、不良事件（adverse events, AE）和围手术期并发症。18例患者完成切除术前卡瑞利珠单抗及阿帕替尼治疗; 2例患者于切除术前治疗期间/后退出, 18例纳入疗效分析。5例（29.4%）达到MPR, 1例（5.9%）达到pCR; ORR分别为16.7%（RECIST v1.1）和44.4%（mRECIST）, 1例发生疾病进展; 17例（94.4%）接受切除术, 中位随访时间5.7（0.7~9.0）个月; 中位RFS未达到。所有患者均发生AE, 8例（40%）发生3/4级治疗引发的AE（treatment emergent AE, TEAE）; 最常见不良事件为高血压（95%）、血小板减少（45%）、蛋白尿（40%）及AST升高（40%）。16例患者出现围手术期并发症, 最常见为ALT升高（87.5%）、AST升高（87.5%）、LDH升高（37.5%）。初步研究表明, 在可切除HCC患者中, 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于围手术期治疗的MPR为29.4%, 安全性可管理。

同样, 目前围绕肝癌根治性切除或消融后的辅助治疗以及可切除肝癌的新辅助治疗, 申办方也发起了多个靶向或/和免疫单独治疗或联合TACE与单纯TACE比较的前瞻性多中心随机对照研究。不久的将来, 这些项目的完成一定会为我们带来肝癌围手术期治疗新的希望。