Ⅲ期不可手术NSCLC过去的标准治疗方案是放疗联合化疗（chemoradiotherapy, CRT）。若患者身体可耐受, cCRT是最优的治疗方案, 荟萃分析显示cCRT相比序贯放化疗（sequential chemoradio-therapy, sCRT）将5年生存率提升了4.5%^[3]。然而, cCRT 2年内, 约30%患者会局部复发, 约40%患者发生远处转移^[4]。临床医生探索了诱导化疗^[5]、巩固化疗^[6]、联合靶向治疗^[4]药物等手段, 均以失败告终, 未能改善预后。

随着程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）药物研发的不断深入, PACIFIC研究如海啸般彻底改变不可手术Ⅲ期NSCLC治疗格局。PACIFIC研究是一项随机双盲Ⅲ期临床研究, 入组cCRT后未进展的Ⅲ期NSCLC, 给予度伐利尤单抗或安慰剂巩固治疗1年, 研究的主要终点为无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。最新的5年随访数据显示^{[7, 8]}, 度伐利尤单抗治疗将中位OS提高了18.4个月, 42.9%的患者OS超过5年; 中位PFS提高11.3个月[16.9个月 vs. 5.6个月, 风险比（hazard ratio, HR）0.55], 约1/3的患者5年时仍处于无进展生存状态。度伐利尤单抗巩固治疗带来了稳定而持续的PFS及OS获益, 在cCRT基础上将5年总生存率再提升9.5%, 且不良反应与安慰剂组无显著差异, 真正让“临床治愈”的曙光照进了不可手术Ⅲ期NSCLC。

在一项真实世界研究PACIFIC-R^[9]中, 纳入了1 399例患者接受度伐利尤单抗治疗的中位PFS为21.7个月（14.3%接受sCRT）, 在真实世界中也显示出了良好疗效与安全性。PACIFIC研究充分发挥了免疫治疗与放化疗的协同作用, 度伐利尤单抗也成为目前唯一获批此适应证并获得中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南、美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐的免疫治疗药物, 并已成为全球范围内不可手术Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案。

临床实践中通常选择身体状况好的患者接受cCRT^[10], 但是由于cCRT会增加患者放射性肺炎、食管毒性等不良反应发生的概率, 很多患者无法耐受cCRT^{[11, 12]}。另一方面, cCRT通常需要医疗机构内的多学科密切配合, 在临床实践中实施cCRT会比较困难。对于不能耐受cCRT或者由于医疗条件限制不能实施cCRT的不可手术Ⅲ期NSCLC患者, sCRT是一种公认的治疗选择。调查显示, 尽管在PACIFIC研究公布结果后, 真实世界中接受cCRT的比例较既往有所提高, 但是, 在中国以及欧洲的一些国家和地区的临床实践中, 接受放化疗的患者中有40%~70%的患者接受了sCRT^{[13, 14]}。吴一龙教授牵头设计开展的GEMSTONE-301研究^{[15, 16]}, 同时纳入了接受cCRT和sCRT后无进展、EGFR/ALK阴性的不可手术Ⅲ期NSCLC患者, 给予PD-L1单抗舒格利单抗或安慰剂巩固治疗2年, 主要终点为PFS。研究结果显示, 舒格利单抗相对于安慰剂组显著改善了PFS, 中位PFS为9.0个月vs. 5.8个月, HR=0.64, P=0.002 6, 无论cCRT或sCRT亚组, 舒格利单抗治疗均显示一致的PFS获益, OS数据目前尚不成熟, 但已经可以观察到生存获益的趋势, 随访仍在进行中。GEMSTONE-301研究开拓性的将免疫治疗拓展到序贯放化疗人群, 排除了中国高发的EGFR突变阳性患者, 并且将免疫巩固治疗时间延长至2年, 研究设计贴近中国患者需求并最终取得了成功, 为cCRT和sCRT后的免疫巩固治疗均提供了治疗依据, 基于此研究结果, 舒格利单抗用于不可手术Ⅲ期NSCLC放化疗后免疫巩固治疗的适应证有望于2022年中旬获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准上市。

GEMSTONE-301与PACIFIC研究设计上有几个重要差别：GEMSTONE-301包含了sCRT患者, 排除了驱动基因阳性患者, 巩固治疗时间为24个月, 此外, 患者基线特征上也有较大差别：GEMSTONE-301中ⅢA期患者仅占29%, 多数是ⅢB和ⅢC期患者, 而PACIFIC研究中ⅢA期占比53%, GEMSTONE-301研究中鳞癌占比为69%, 而PACIFIC研究中鳞癌占比为46%, 由此可见, GEMSTONE-301研究中包含了更多难治患者。尽管如此, 两个研究中免疫巩固治疗的获益程度却是非常相似, PFS的HR值分别是0.55和0.64, 均显著降低了疾病进展风险。这两个大型Ⅲ期随机对照临床研究, 确立了cCRT和sCRT后免疫巩固治疗的地位。目前PACIFIC-5^[17]Ⅲ期临床研究正在开展, 也将探索度伐利尤单抗在sCRT患者中的获益。

在PACIFIC和GEMSTONE-301研究中, CRT后免疫巩固治疗已取得了成功。然而, 有22%~30%的患者在CRT过程中, 因疾病进展或不可耐受毒性无法完成全部疗程, 失去免疫巩固治疗机会^{[18, 19]}。能否将免疫治疗提前, 与CRT同步应用, 甚至提前至诱导阶段, 使更多的患者获益于免疫治疗呢?

KEYNOTE-799^[20]这项Ⅱ期非对照临床研究, 纳入初治不可手术Ⅲ期NSCLC, 给予帕博利珠单抗+化疗诱导治疗1周期, 帕博利珠单抗同步cCRT, 然后帕博利珠单抗巩固治疗。结果显示, 1年无进展生存率为67.1%~71.6%, 1年总生存率为81.3%~87%, 显示出具有前景的临床疗效。然而在安全性方面, ≥3级肺炎发生率为6.9%~8%, 毒性较PACIFIC研究更高, 提示帕博利珠单抗同步cCRT这一治疗模式仍待Ⅲ期临床研究数据。正在开展的帕博利珠单抗联合cCRT继而联合奥拉帕利维持的Ⅲ期临床研究KEYLYNK-012将进一步评估其风险及获益, 明确适宜人群。另外, 度伐利尤单抗同步cCRT的Ⅲ期临床试验PACIFIC-2研究正在开展, 同时, 帕博利珠单抗（KEYLYNK-012）、纳武利尤单抗（CheckMate 73L）、替雷利珠单抗（AdvanTIG-301）也开展了免疫同步放化疗的Ⅲ期临床研究。这些研究将进一步回答不可手术Ⅲ期NSCLC在现有放化疗后免疫巩固治疗的模式基础上能否实现新的突破。免疫提前于cCRT相比免疫巩固治疗, 将可能使更多Ⅲ期不可切除NSCLC患者更早的获益于免疫治疗, 这一治疗模式能否让一部分患者由不可手术转变为可手术, 能否减少放疗期间的疾病进展、提高局部控制率、毒性能否耐受, 还有待更多临床数据验证。同时应用放疗+化疗+免疫治疗的三联治疗, 临床医生应当综合考虑患者的耐受性、选择合适的患者、精准勾画放疗靶区并及时处理不良反应, 以确保根治性治疗的顺利完成。

为了进一步改善不可手术Ⅲ期NSCLC的预后, 除了将免疫治疗介入时间不断提前之外, 联合新药也将是具有前景的手段。目前, PD-1/PD-L1联合TIGIT、CTLA-4、PARP、抗血管、NKG2A、CD73靶点的临床试验均正在开展中。COAST研究^[21]是一项Ⅱ期多药平台型研究, 纳入cCRT后未进展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者, 度伐利尤单抗联合monalizumab（anti-NKG2A）或度伐利尤单抗联合oleclumab（anti-CD73）相比度伐利尤单抗单药巩固治疗, 显著提升了客观缓解率, 延长了PFS（10个月无进展生存率分别为72.7%、64.8%和39.2%）, 且未发现新的安全性信号。COAST研究是首项在PACIFIC基础上联合新药并显示出具有前景的临床疗效的研究, 支持进一步开展注册研究。由于巩固治疗的时间一般在1年以上, PD-1/PD-L1为基础的联合治疗需要关注长期用药的安全性, 以及是否需要按照生物标志物选择最优的联合方案。

未来, 随着更多研究结果的公布, 面对不可手术Ⅲ期NSCLC, 医生将有更多治疗模式的选择, 争取更多的临床治愈可能性。免疫治疗时代下, 局部晚期NSCLC的生存预后显著改善, PACIFIC和GEMSTONE-301研究确立了放化疗后免疫巩固治疗模式, 未来免疫同步cCRT、免疫联合新靶点治疗, 将有可能使更多患者有机会获益于免疫治疗。面对Ⅲ期NSCLC这一组高度异质性的复杂疾病, 肺癌医生将面临如何选择免疫治疗的介入时机、免疫治疗的维持时长, 是否采用联合治疗方案等问题, 这就要求外科、放疗科、内科医生联合起来, 对每一例Ⅲ期NSCLC患者开展多学科诊治（multidisciplinary team, MDT）及全程管理, 使更多患者能受益于多学科综合治疗, 实现高质量生存及临床治愈。