目前CAR-T细胞治疗批准的弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）适应证为二线治疗失败患者, 而一线免疫化疗无效或在诊断后≤1年复发DLBCL患者的标准治疗方案仍是大剂量化疗联合自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）挽救治疗。但在临床实践中, 约一半的患者无足够的器官功能储备行ASCT, 即使适合移植的患者也有约一半未接受ASCT治疗^[1]。而且, 存在一半患者对于挽救性化疗无反应, 所有采用挽救性治疗方案患者的3年无事件生存率仅为31%, 甚至在难治性患者或早期复发（诊断1年内）患者仅20%^[1]。而2021年美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）年会报道的ZUMA-1研究长期随访5年数据公布, 表明阿基仑赛用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者, 5年的总生存率高达42.6%, 且92%不再需要其他的抗肿瘤治疗, 有望得到治愈^[2]。那是否可将CAR-T细胞治疗提到二线治疗呢?

2021年12月发表于《N Engl J Med》的ZUMA-7研究对比了axicabtagene ciloleucel（axi-cel）与标准治疗作为复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者二线治疗疗效。该研究是一项国际、多中心、随机、Ⅲ期临床试验, 全球共有77家医疗机构359例患者参与了该项临床试验^[3]。主要纳入标准为难治/复发性大B细胞淋巴瘤成人患者（定义为一线治疗无效或在完成一线治疗后12个月内复发）。患者按1:1的比例随机分配接受axi-cel治疗或标准治疗（挽救化疗, 如患者对于挽救化疗有反应则行大剂量化疗联合ASCT）。Axi-cel组共纳入180例患者, 标准治疗组179例。试验主要终点为无事件生存期（event-free survival, EFS）, 定义为从随机化到根据Lugano分类出现疾病进展, 接受新淋巴瘤疗法或死亡。关键次要终点包括客观缓解率（objective response rate, ORR）和总生存期（overall survival, OS）。中位随访时间为24.9个月, axi-cel和标准治疗组的中位EFS分别为8.3个月和2.0个月, 24个月的无事件生存率分别为41%和16%[风险比（hazard ratio, HR）0.40, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.31~0.51, P<0.001]。中期分析中, 两组的2年估计总生存率分别为61%和52%。Axi-cel组和标准治疗组发生≥3级不良事件率分别为91%和83%。接受axi-cel治疗的患者中有6%发生≥3级细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）, 21%发生≥3级神经系统事件, 无患者因毒副作用死亡。

2021年ASH会议上Kamdar等口头汇报了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）与标准治疗对于复发难治性大B细胞淋巴瘤二线治疗的疗效的中期分析（TRANSFORM, NCT03575351）^[4]。该研究同样是一项国际、多中心、随机、Ⅲ期临床试验, 纳入标准与ZUMA-7类似, 患者随机分为两组[Arm A：R-DHAP（利妥昔单抗-地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）, R-ICE（利妥昔单抗-异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）或R-GDP（利妥昔单抗-吉西他滨、顺铂、地塞米松）序贯予BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）+ASCT; Arm B：liso-cel], 研究终点同样为EFS, 次要研究终点为完全缓解率（complete response, CR）、PFS及OS。共入组184例患者, 每组92例。Liso-cel组CR更高（39% vs. 66%, P<0.000 1）, 中位EFS及PFS更长（2.3个月 vs. 10.1个月, HR 0.349, P<0.000 1）; 5.7个月 vs. 14.8个月, HR 0.406, P=0.000 1）。B组仅有1例患者出现≥3级CRS, 4%的患者出现3级神经毒性, 无患者出现4~5级的CRS或神经毒性。2021年12月同时在《N Engl J Med》发表的BELINDA研究, 对比tisagenlecleucel（tisa-cel）与标准治疗对于复发难治性大B细胞淋巴瘤二线治疗的疗效, 共有322例患者接受了随机化, tisa-cel组共有25.9%的患者在第6周进展而标准治疗组为13.8%, 两组的中位EFS均为3个月, 无统计学差异^[5]。

CAR-T细胞治疗作为新的治疗手段与ASCT支持下的大剂量化疗本质不同, 能从这两种治疗中获益的人群亦不同。由于三项研究中入组人群有所差异, ZUMA-7排除了需要桥接化疗的人群, 而BELINDA研究中有83%的患者接受了桥接化疗, 26%的患者在CAR-T输注前就出现了疾病进展, 目前定论哪种产品更为优秀, 为时尚早。而以上这三项研究提示我们, 可能可以尝试在无法接受ASCT支持下的大剂量化疗作为挽救治疗的患者运用CAR-T细胞治疗作为二线治疗以期提高预后。

惰性非霍奇金淋巴瘤是一组具有高度异质性的淋巴瘤, 病程迁延, 无法治愈。惰性非霍奇金淋巴瘤患者通常需要多线治疗, 而对于那些早期疾病进展和复发且对二线及三线治疗反应欠佳的患者, 是否可将新的CAR-T细胞治疗纳入治疗选择之一呢?2021年12月发表于《Lancet Oncol》的一篇文章, 能给我们有所启迪。这篇文章报道了axi-cel治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的多中心、单臂、Ⅱ期研究（ZUMA-5研究）^[6]。该研究共纳入了153例既往接受过至少2线治疗（治疗方案中需包含CD20单克隆抗体和烷化剂）的复发/难治性滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）或边缘区淋巴瘤。主要研究终点为通过中心审查判定的总缓解率（当≥80例FL患者随访≥12个月时进行评估）, 次要研究终点包括CR、缓解持续时间（duration of response, DOR）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）、OS、安全性以及CAR-T细胞水平。共有148例患者接受了axi-cel输注[FL 124例（84%）, 边缘区淋巴瘤24例（16%）]。中位随访时间为17.5个月, 共有104例患者符合终点分析条件, 92%的患者获得缓解, 其中74%为完全缓解, 18个月无进展生存率为64.8%, 总生存率为87.4%。10例（7%）的患者发生≥3级CRS, 28例（19%）患者发生3~4级神经系统事件。74例（50%）患者发生严重不良事件, 4例患者因不良事件死亡, 1例死亡事件考虑与治疗相关。在药代动力学方面, 输注后1年时仍可在75%的可评价样本中检测到低水平的CAR-T细胞持续存在, 输注后2年仍然有69%的患者可检测到低水平CAR-T细胞。基于这项关键性研究的结果, 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2021年3月加速批准axi-cel作为首个可用于复发/难治性惰性FL的CAR-T细胞疗法。

既往CAR-T临床试验中, 中枢神经系统侵犯通常被作为排除标准之一。而由于血脑屏障的限制, 中枢神经系统淋巴瘤患者预后差于其他部位淋巴瘤患者, 且缺乏有效治疗手段, 亟需新的治疗方法改善这部分患者预后。2021年ASH会议上, 来自于麻省总医院的Frigault报道了tisa-cel用于原发中枢神经系统淋巴瘤治疗的前瞻性临床研究（NCT04134117）结果^[7]。该研究纳入了甲氨蝶呤治疗后进展的成人患者, 输注tisa-cel剂量为0.6~6.0×10⁸, 既往对于BTK抑制剂耐药的患者仍持续给BTK抑制剂直至回输后3个月。主要研究终点为安全性及耐受性, 次要研究终点为有效率及CR。研究共纳入10例患者, 其中9例已完成细胞回输。6例患者有1级CRS, 5名患者出现神经毒性事件, 其中1名患者出现了3级神经毒性事件。中位随访事件为7.43个月, 6例患者存活, 4例患者仍持续起效。药代动力学方面, 脑脊液及外周血中均可检测到CAR-T细胞扩增。该研究提示我们, CAR-T细胞治疗用于中枢神经系统淋巴瘤治疗毒性尚可。但由于中枢神经系统淋巴瘤疾病进展快, CAR-T细胞治疗制备需时间, 如何联合目前现有治疗手段桥接治疗, 治疗结束后予何种维持治疗, 仍需进一步探索。

随着两种CAR-T细胞治疗产品在中国的上市, 这一新的淋巴瘤治疗疗法逐步纳入中国人群淋巴瘤治疗版图中。近年来, 淋巴瘤的细胞治疗进展神速, 但适应证仍集中于B细胞非霍奇金淋巴瘤, 而对于T细胞非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤, 目前暂无重磅临床研究发布以改变临床实践。未来, 随着细胞制备技术的进步, 淋巴瘤的治疗必将联合放化疗、靶向治疗及细胞治疗以期提高患者预后。