最新版美国综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南对于可手术的ⅠA期NSCLC患者, 优先推荐外科手术切除+淋巴结清扫或取样活检^[1]。近年来, 关于早期患者的放射治疗研究层出不穷, 但大体均为不劣性研究, 对于ⅠA期NSCLC患者的手术的地位尚不可撼动。2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会针对可手术的ⅠA期NSCLC患者的立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）的单臂探索性研究公布研究结果, 与倾向性匹配肺叶切除术联合纵隔淋巴结清扫术（lobectomy with mediastinal lymph node dissection, L-MLND）相比, SABR组无进展生存期（progression-free survival, PFS）无显著差异[风险比（hazard ratio, HR）1.38 95%可信区间（confidence interval, CI）0.70~2.73, P=0.35]。两组患者的总生存期（overall survival, OS）没有显着差异（3年：91% vs. 91%, 5年：87% vs. 84%; HR 0.86, 95%CI 0.45~1.65, P=0.65）。对于可手术的ⅠA期NSCLC, SABR的长期OS和PFS获益不劣于电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgical, VATS）L-MLND, 是一个非常有前途的治疗方案, 但应该制定个体化治疗方案、多学科管理^[2]。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）在晚期二线、一线获得成功的同时, 对于NSCLC围手术期治疗的研究也在如火如荼进行中。CTONG 1103是一项多中心随机开放Ⅱ期临床试验, 评估术前+术后靶向治疗（厄洛替尼组）对比术前+术后化疗作为ⅢA N2期伴EGFR突变NSCLC的疗效。两组主要研究终点客观缓解率（objective response rate, ORR）无差异, 但靶向组次要研究终点PFS显著优于化疗组, 分别为21.5个月和11.4个月。该研究近期数据显示, PFS获益未转化为OS获益, 厄洛替尼组的中位OS为42.2个月, 化疗组为36.9个月（HR 0.83, 95%CI 0.47~1.47）^[3]。虽然一、二代TKI新辅助治疗折戟于OS获益, 但是三代TKI的新辅助研究公布中期结果令人欣喜。那我们再着眼于奥希替尼在新辅助治疗中的作用又取得了什么样的进展呢?由北京大学肿瘤医院杨跃教授发起的一项多中心研究：奥希替尼用于可切除Ⅱ~ⅢB期EGFRm NSCLC的新辅助治疗（NEOS）, NEOS旨在评估奥希替尼作为可切除EGFRm（19del/L858R）肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。2021 ASCO年会中期分析结果显示, 在完成疗效评估的奥希替尼新辅助治疗28例患者中, 缓解率为71%（20/28）, 疾病控制率（disease control rate, DCR）为100%（28/28）, 95%（21/22）患者实现了R0手术切除, 55%（12/22）患者实现病理降期, 40%（4/10）术前N2患者在接受奥希替尼新辅助治疗后降至N0, 并且未出现中断治疗的不良反应^[4]。

截止日前, EGFR-TKI术后靶向治疗已取得了阶段性胜利, 无论是涉及一代TKI包括ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究, 还是三代ADAURA研究, 辅助靶向的DFS更长。尤其是由吴一龙教授牵头的ADAURA研究, 由于奥希替尼术后辅助疗效显著而提前揭盲, 并被指南推荐其作为EGFR突变阳性的NSCLC术后辅助优选用药。ⅠB~ⅢA EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助EGFR-TKI治疗在持续探索中, 然而仅针对ⅢA期NSCLC人群数据一直缺乏。在此值得提出的是, EVAN研究是由中国学者主导的多中心随机开放Ⅱ期临床研究, 旨在比较ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC在R0切除后靶向治疗（厄洛替尼）和化疗（4周期）辅助治疗的疗效和安全性。厄洛替尼组2年无病生存率为81.4%。2021 ASCO年会公布OS数据, 靶向组的OS较化疗组获得显著延长。靶向组和化疗组中位OS分别为84.2个月和61.1个月, 5年总生存率分别为84.8%和51.1%^[5]。目前EGFR突变阳性的NSCLC术后辅助靶向治疗的数据已较为成熟, 相较单纯辅助化疗时代OS有明显提升, 而一代EGFR-TKI辅助治疗几乎有相同的临床结局, 对于目前尚存在争议的问题, 待更成熟的证据公布或许会成为一个定论。

随着2018年《N Engl J Med》发表CheckMate 159研究结果, 开启了新辅助免疫治疗篇章。除此之外, CheckMate 816研究中提到与单用化疗相比, 纳武利尤单抗联合化疗治疗可显著改善病理完全缓解率（pathologic complete remission, pCR）。在术前接受纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗新辅助治疗的患者中, 两组pCR分别是24% vs. 2.2%, 且接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗不影响手术的可行性和时机^[6]。至今, 除了新辅助治疗, 免疫治疗仍然是辅助治疗的热点。IMpower010重磅来袭, 这是一项全球性、多中心Ⅲ期研究, 评估ⅠB~ⅢA期NSCLC患者在R0切除和辅助化疗后, 对比阿替利珠单抗和最佳支持治疗用于辅助治疗的疗效和安全性。主要研究终点为DFS, 次要终点为OS, 首先分层分析程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）肿瘤细胞（tumor cell, TC）≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者亚组, 阿替利珠单抗与最佳支持治疗相比, 显著降低了复发或死亡的风险, HR为0.66（P=0.004）; 从亚组分析可以看出PD-L1≥50%人群获益最多（HR 0.43）, 针对PD-L1 1%~49%的人群仍需结合其他患者特征进行全面的个体化诊疗决策^[7]。

随着免疫检查点抑制剂在临床应用的普及, 免疫治疗开始逐渐进军局部晚期患者, PACIFIC研究改变了传统同步放化疗后无标准治疗的局面。今年ASCO大会更新了其5年总生存率：度伐利尤单抗42.9% vs. 安慰剂组33.4%^[8]。PACIFIC研究之后形成一种百花齐放的局面, KEYNOTE-799是一项正在进行的Ⅱ期临床研究, 不同于PACIFIC模式, 此研究采用了免疫治疗前移的模式, 进一步探讨免疫治疗的介入时机。主要研究终点ORR在队列1（鳞/非鳞）的ORR为70.5%, DCR为88.4%; 队列2（非鳞）的ORR为70.6%, DCR为93.1%, 两个队列的1年总生存率均大于80%, 1年无进展生存率达70%左右^[9]。2021年针对局部晚期的治疗, 最重磅的研究莫过于GEMSTONE-301, 这与PACIFIC研究只纳入同步放化疗的患者不同。它是一项随机双盲对照的Ⅲ期研究, 旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中的有效性和安全性。中期分析显示, 舒格利单抗组和安慰剂组中位PFS分别为9.0个月和5.8个月, 舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64, 95%CI 0.48~0.85, P=0.002 6）, 为序贯放化疗的Ⅲ期NSCLC患者免疫巩固治疗提供新选择^[10]。

在不可手术的局部晚期NSCLC患者, 靶向治疗的研究数据并不是太多, 目前, 靶向药物应用逐渐“前置化”, 包括奥希替尼、阿美替尼在内的药物均有相关的局部晚期研究在进行中。前移免疫及靶向治疗, 我们期待未来能有更成熟的证据改善局部晚期患者的生存。

随着免疫治疗的横空出世, 晚期SCLC的治疗迎来了新机遇, IMpower133和CASPIAN研究为SCLC免疫治疗奠定了夯实的基础。CASPIAN研究在2021年ESMO更新了生存期数据：度伐利尤单抗+铂类联合依托泊苷（D+EP）的3年总生存率达17.6%^[29]。

但是对于凶险的晚期SCLC, 预后仍然不尽如人意, 对于新药的研究从未停止过。今年ASCO AMG 757是基于安进最先进的双特异性T细胞衔接系统开发的靶向δ 样配体3（delta-like protein 3, DLL3）的双特异性抗体。DLL3蛋白在SCLC肿瘤细胞表面高表达, 但在正常组织中低表达, 这种差异性使得DLL3成为治疗SCLC的一种极具潜力的干预靶点。AMG 757与内源性T细胞和SCLC细胞结合, 诱导T细胞增殖和连续裂解, 随后肿瘤细胞凋亡。此研究为Ⅰ期临床试验, 令人兴奋的是, ORR达到20%, 具有持久的应答, 中位PFS达到8.7个月, 并且不良反应可接受^[30]。相对于NSCLC, SCLC没有明确的驱动基因突变, 长期以来治疗进展非常缓慢, 尽管免疫治疗延长2个月的OS, 但依然无法扭转SCLC的现状, 近年来对于SCLC的分型不断探索, 证实SCLC本身存在异质性, 因此找到针对性治疗策略是未来探索的重要方向。

肺癌的治疗已经进入了精准医疗和个性化治疗阶段, 围手术期治疗更加精准, 局部晚期逐渐突破, 晚期治疗趋于完善, 靶向药物、免疫药物的飞速发展, 为肺癌患者带来希望与期待, 逐渐实现肺癌“慢性化”, 在多学科协作的模式下, 希望未来谈“癌”不再色变, 让患者活得更长、活得更好。