大部分慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）和20%~30%的急性粒细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）由9号染色体和22号染色体上的易位导致^[1]。染色体易位重排形成BCR-ABL融合基因, 导致体内酪氨酸激酶活性异常^[2]。针对酪氨酸激酶的异常, 靶向BCR-ABL的小分子抑制剂伊马替尼（imatinib）成为第一个酪氨酸激酶抑制剂, 开启了靶向治疗的时代^[3]。但是BCR-ABL突变导致22%~41%的伊马替尼治疗有效的CML患者对伊马替尼产生耐药^[4]。而BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一, 其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一, 在耐药CML中的发生率高达25%左右^[4]。Ponatinib可以克服BCR-ABL T315I耐药, 但该药会引发与治疗相关的副作用, 并且部分突变也会对ponatinib产生耐药^[5]。

第三代ABL抑制剂auribatinib（GZD824, HQP1351）针对T315I突变设计。临床试验HQP1351-CC201研究共纳入41例CML慢性期患者, 中位随访时间7.9个月。结果显示患者3个月无进展生存率（progression-free survival, PFS）为100%, 6个月PFS为96.7%。相比于对照组, 患者生存得到显著改善^[6]。2021年, auribatinib获美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）耐药的CML患者。

第四代BCR-ABL抑制剂asciminib（研发代号ABL001）在ASCEMBL的Ⅲ期临床试验中, 针对经过两种以上TKI抑制剂治疗的耐药或不耐受慢性CML患者, asciminib显示出有效的治疗效果。研究者将233例受试者随机分为两组, 对比了asciminib和bosutinib的治疗效果。临床试验结果表明, 24周时asciminib组主要分子缓解率（major molecular response, MMR）为25.5%, bosutinib组MMR为13.2%, 提高接近1倍^[7]。2021年, FDA批准BCR-ABL变构抑制剂asciminib用于治疗CML。

BTK（Bruton's tyrosine kinase, Bruton's酪氨酸激酶）是B细胞表面受体（B-cell receptor, BCR）信号和Fc受体的关键激酶, 对于B细胞的生长、发育、分化等起到重要作用^[8]。BTK在B细胞和髓系细胞等造血细胞中表达, BTK功能异常可能会使BCR信号通路过度活跃, 使B细胞异常增殖, 导致非霍奇金B细胞淋巴瘤（non-Hodgkin B-cell lymphoma, NHL）等疾病的产生^[9]。此外, BTK也参与趋化因子受体、Toll样受体、Fc受体通路等^{[10, 11]}。

第一代BTK抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）与BTK半胱氨酸481位点发生不可逆结合, 通过抑制BTK激酶来抑制BCR信号通路, 从而抑制肿瘤细胞生长和转移^[12]。第二代BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）选择性更高, 副作用小, 已被批准用于慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocyte leukemia, CLL）^[13]和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）^{[14, 15]}等恶性肿瘤。新型的BTK抑制剂奥布替尼（orelabrutinib）脱靶率极低, 已被批准用于复发难治的CLL和MCL^[16]。

目前有超过470项临床试验探究伊布替尼和acalabrutinib在骨髓细胞和T细胞相关的恶性血液疾病, 以及实体瘤, 慢性移植物抗宿主病, 自身免疫性疾病, 过敏等疾病中的效果正在探究^[17]。实验表明长期服用依鲁替尼（ibrutinib）对于CLL患者浆细胞生物标记物和免疫细胞都有深远的影响, 其中Th1细胞数目显著地下降了^[18]。口服BTK抑制剂remibrutinib（LOU064）Ⅰ期临床试验结果探索了其临床安全性和药物动力学, 获得了不错的效果^[19]。近期, 利用临床实验Phoenix中773例弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）患者的样本, 在分子分型的基础上对依鲁替尼效果进行分析, 确定了依鲁替尼的疗效取决于肿瘤细胞的分子类型, 同时发现依鲁替尼联合R-CHOP（利妥昔单抗-阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）化疗可以显著改善DLBCL MCD型（同时发生MYD88 L265P和CD79B突变）患者生存率^[20]。

BCL2是凋亡调节中的关键蛋白, 在多种血液肿瘤中高表达, BCL2通过直接与关键的细胞死亡蛋白BAX和BAK结合调控细胞死亡^[21]。BAX和BAK能够激活线粒体外膜并在外膜上打孔, 破坏其极性, 释放细胞色素c, 激活半胱天冬酶, 促进细胞凋亡^[22]。BCL2在CLL患者中高表达, 并且大部分CLL细胞生存依赖BCL2的表达。维奈克拉（venetoclax, 研发代号：ABT-199）是第一个BCL2选择性抑制剂, 也是第一个被临床试验证实, 目前用于CLL和AML治疗中的抗肿瘤药物^[23]。

维奈克拉是艾伯维和罗氏公司研发的一款口服BCL2小分子抑制剂, 可通过与BCL2的结合抑制其活性, 释放促凋亡蛋白, 从而促进肿瘤细胞死亡^[23]。维奈克拉在多个单药和联合用药临床试验中都显示出较好的效果和巨大的潜力。维奈克拉可使CLL患者, 包括携带del（17p）和复杂核型的高危患者, 达到长期和深度的缓解^[24]。

维奈克拉Ⅲ期CLL14临床试验对比了维奈克拉联合抗CD20单抗奥妥珠单抗（obinutuzumab）和苯丁酸氮芥联合CD20单抗在存在合并症的初治CLL患者中的疗效。该研究中位随访39.6个月时, 维奈克拉组的3年PFS达到81.9%, 高于苯丁酸氮芥联合CD20单抗组的3年PFS为49.5%; 维奈克拉组的外周血微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）阴性率也更高（76% vs. 35%）^[25]。目前FDA已批准维奈克拉联合抗CD20单抗作为CLL的标准治疗方案之一。

美国一项临床试验（NCT02993523）将431例AML初治患者分为阿扎胞苷（azacitidine）和维纳克拉联合用药组和阿扎胞苷单药对照组, 结果表明, 针对未进行过化疗的病人, 阿扎胞苷和维奈克拉联合用药患者生存期和缓解率明显优于阿扎胞苷单药的患者。其中, 联合用药组患者中位总生存期（overall survival, OS）为14.7个月, 而单药对照组为9.6个月。联合用药组完全缓解率为36.7%, 高于对照组的17.9%^[26]。

实验表明T细胞ALL（T cell ALL, T-ALL）对BCL2抑制剂敏感。在复发难治T-ALL患者临床试验中维奈克拉联合化疗可以有效提高患者的中位生存期和无复发生存期^[27]。

AML中IDH1/2突变率高达15%~25%。临床研究表明IDH1/2突变诱导BCL-2依赖, 增强IDH突变的AML中对维奈克拉的敏感性^[28]。

核转运蛋白在核质运输过程中发挥重要作用, 在肿瘤中作为治疗靶点也有巨大的潜力。人核转运蛋白XPO1通过调节蛋白和RNA从细胞核到细胞质的运输, 对于维持细胞内稳态发挥着重要的作用^[29]。XPO1在多种肿瘤中高表达, 导致抑癌蛋白转运异常, 对多种实体肿瘤和血液肿瘤的发展有重要作用^{[30, 31]}。除此之外, XPO1与多种肿瘤一线治疗耐药有关。XPO1能运输出APC和p53等抑癌蛋白, 也能够转运致癌的BCR-ABL融合蛋白^[32]。在硼替佐米（bortezomib）耐药的多发性骨髓瘤患者中, XPO1高表达被认为通过影响多种抑癌蛋白的核质转运抑制了药物敏感性^[29]。因此, XPO1是一个重要的肿瘤靶向治疗靶点。

Selinexor（XPOVIO^TM研发代号KPT-330, Karyopharm Therapeutics）与XPO1第528位半胱氨酸共价结合, 能够激活抑癌蛋白活性, 抑制核质转运和elF4E结合致癌蛋白mRNA的翻译, 从而诱导细胞周期阻止和凋亡^[33]。目前大约60多项selinexor单药或者联合用药的临床试验在DLBCL, 骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）, AML, ALL, CLL等多种肿瘤中进行。

复发难治的DLBCL是一类中位OS不足6个月的恶性肿瘤, 最近selinexor单药多中心多国家参与的Ⅱ期临床试验结果表明单药口服selinexor可在复发难治DLBCL中产生持续的响应。其中134例患者, 完全缓解率（complete response, CR）为13%, 客观缓解率（objective response rate, ORR）为29%[95%可信区间（confidence interval, CI）22~38]。在获得部分缓解或者全部缓解的39例患者中, 有38%的患者缓解持续时间6个月及以上, 15%的患者缓解持续时间为12个月及以上^[34]。2020年6月, FDA批准了selinexor用于成年人复发难治DLBCL的治疗^[35]。

大部分多发性骨髓瘤患者对目前常用的治疗药物都会产生耐药。实验表明selinexor对硼替佐米产生耐药的多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）细胞系具有抑制细胞增殖、促进细胞凋亡的作用。并且MM患者中XPO1高表达^[29]。小鼠MM异体移植模型实验中也显示selinexor能够抑制肿瘤进展^[36]。2019年, selinexor联合地塞米松用于成年人至少四个阶段治疗后的复发难治多发性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma, RRMM）方案获得FDA批准^[37]。Selinexor联合达雷妥尤单抗（daratumumab）、硼替佐米以及地塞米松在RRMM中的多项临床试验也在进行中。德琪公司在2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）会议和欧洲血液学年会（European Hematology Association, EHA）会议上发布了XPO1抑制剂selinexor（ATG-010）在RRMM中的作用。

针对肿瘤发生发展中的关键基因, 设计对应的靶向治疗药物, 仍然是肿瘤治疗中非常重要的手段。与传统的化疗相比, 靶向治疗具有特异性强的特点。靶向治疗能够针对肿瘤中的致癌位点, 精确杀死肿瘤细胞。但是针对靶向治疗药物易产生耐药的特点, 对新一代靶向药的研究也是重要的研究方向。同时, 靶向药物如何通过联合用药获得更好的治疗效果也有很大的研究空间。靶向治疗也存在腹泻, 肝病, 高血压, 脱发和皮肤问题等方面的副作用, 会在治疗过程中给患者带来额外的痛苦。因此, 开发更加高效、低副作用的靶向治疗药物仍然是未来肿瘤治疗研发中的重要课题。