2021年, 胃肠道肿瘤的免疫和分子靶向治疗依然是研究的热点, 尤其在胃癌领域, 靶免治疗的研究全面开花, 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）和抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）及其适应证接连获批, 不少新的免疫、靶向药物进入临床研究, 相信随着研究的深入, 将有更多的胃肠肿瘤患者能够从精准化、个性化的治疗中得到获益。

今年的美国癌症研究协会年会（American Association for Cancer Research, AACR）会议报道了CheckMate 649研究中国亚组的数据^[1], 在晚期或转移性胃癌、食管胃交界部腺癌或食管腺癌一线治疗, 与单独化疗相比, 纳武利尤单抗联合化疗显示出显著的中位总生存期（median overall survival, mOS, 14.3个月vs. 10.3个月）和中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS, 8.3个月vs. 5.6个月）获益, 客观缓解率（objective response rate, ORR）更高（59% vs. 41%）, 结果与CheckMate 649全球整体人群一致^[2]。且中国人群有获益更大的趋势, 死亡风险下降39%（全球数据为20%）, 疾病进展风险下降43%（全球数据为23%）。继今年4月份得到美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）获批之后, 基于该研究结果, 纳武利尤单抗联合化疗在中国也获准用于一线晚期或转移性胃癌、食管胃交界部腺癌或食管腺癌, 且不区分程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）表达, 成为我国首个获得晚期胃癌一线适应证的程序性死亡受体（programmed death 1, PD-1）单抗。

今年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议也报道了信迪利单抗或安慰剂联合化疗（XELOX, 奥沙利铂联合卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的随机双盲、多中心、Ⅲ期研究ORIENT-16的结果^[3]。信迪利单抗联合化疗的mOS为15.2个月（单纯化疗组为12.3个月）, 死亡风险下降23%。在PD-L1综合阳性评分（combined positive score, CPS）≥5人群中获益更明显, mOS为18.4个月（化疗组为12.9个月）, 死亡风险下降34%, ORR为58.2%（化疗组为48.4%）。研究结果再次确定了ICI联合化疗在晚期胃癌一线治疗的地位。

在HER-2阳性胃癌ICI同样也有突出的表现。KEYNOTE-811研究^[4]是评价帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性的不可切除或转移性胃或胃食管交界处（gastric or gastro-esophageal junction, G/GEJ）腺癌疗效和安全性的Ⅲ期随机对照研究。目前入组264例的中期分析显示：帕博利珠单抗组较曲妥珠单抗联合化疗组显著提高ORR、疾病控制率（disease control rate, DCR）和临床完全缓解率（clinical complete response, cCR）, 其中ORR为74.4% vs. 51.9%, P=0.000 06; DCR为96.2% vs. 89.3%; 而cCR为11.3% vs. 3.1%。虽然该研究的PFS和OS的长期随访数据需2024年才能获得, 基于上述研究结果, 2021年5月, 美国FDA加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗。

ADC药物走出了trastuzumab emtansine（TDM-1）失败的阴霾, 多个ADC药物在临床研究中获得令人兴奋的结果。Trastuzumab deruxtecan（DS-8201、T-DXd）是曲妥珠单抗和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan衍生物组成的新一代ADC, 去年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）曾报道DESTINY Gastric-01研究结果：对既往接受过抗HER2治疗失败的患者, DS-8201的疗效仍优于化疗, ORR为51.3% vs. 14.3%, OS为12.5个月 vs. 8.4个月。2021年1月15日FDA正式批准DS-8201用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性G/GEJ腺癌患者。另一个ADC新药ARX788, 在既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中, ORR为44.4%, DCR为59.3%, 安全性和耐受性良好。2021年3月18日获得FDA授予孤儿药资格, 用于二线治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。

RC48也是hertuzumab和微管抑制剂（海兔毒素衍生物MMAE）偶联的新一代ADC。在RC48-C008研究^[5]中, RC48用于治疗至少接受过二线化疗失败的、HER-2过表达[免疫组化（immunochemistry, IHC）2+或3+]的晚期胃和胃食管交界部癌, ORR达24.8%, DCR达42.4%, mPFS和mOS分别为4.1个月和7.9个月, 显示出较好的疗效与安全性。基于这项多中心Ⅱ期研究, 2021年6月9日维迪西妥单抗（RC48）成为我国首个获批上市的国产ADC, 用于HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的后线治疗。

Claudin 18.2在胃癌或胃食管结合部癌表达率高达60%, 有望成为胃癌治疗的有效靶点。Zolbetuximab（IMAB362, claudixmab）是针对这一靶点开发的单抗。Zolbetuximab联合EOX（表阿霉素、奥沙利铂、卡培他滨）化疗一线治疗Claudin 18.2阳性的G/GEJ腺癌的Ⅱ期研究数据显示^[6], 在全人群中, zolbetuximab+EOX对比EOX化疗, mPFS为7.5个月 vs. 5.3个月, mOS为13.0个月vs. 8.3个月; zolbetuxima在Claudin 18.2表达≥70%的患者获益更显著, mPFS为9.0个月, mOS为16.5个月。目前zolbetuximab已经进入Ⅲ期临床试验, 我国自主研发的人源化单抗AB011也在临床研究中, 期望能尽快得到更有价值的临床数据。

Claudin 18.2 CAR-T（CT041）今年也获得喜人的研究成果, 2021年ESMO会议, 北京肿瘤医院沈琳教授团队报道^[7]在至少二线（部分接受过PD-1）治疗失败的G/GEJ癌患者, 2.5×10⁸ CAR-T细胞的剂量下, ORR高达61.1%, DCR高达83.3%, mPFS为5.6个月, mOS为9.5个月。CT041总体耐受性良好, 未报告与治疗相关的死亡或免疫细胞治疗相关的神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）。相信Claudin 18.2 CAR-T将为晚期胃癌带来了新的有效的治疗手段。

2021年晚期结直肠癌在免疫治疗方面也有一定进展。今年ASCO报道的Ⅲ期KEYNOTE-177研究最终结果^[8], 奠定了帕博利珠单抗作为微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high, MSI-H）的转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）一线治疗新标准的地位。该研究旨在探讨MSI-H/错配修复缺陷（mismatch repair-deficiency, dMMR）的mCRC一线帕博利珠单抗或标准治疗（化疗± 靶向治疗）的疗效, 主要终点是PFS和OS。结果mPFS为16.5个月 vs. 8.2个月（P=0.000 2）, 检验达到优效性。PFS2（从随机至二线治疗进展或任何原因死亡的时间）为54.4个月vs. 24.9个月。PD-1单抗组3度以上毒性明显低于化疗组（22% vs. 66%）。显示对MSI-H/dMMR的mCRC, 一线帕博利珠单抗较化疗± 靶向治疗带来更长的PFS, 治疗应答时间（duration of response, DOR）更持久, 毒性更低。另一项探讨一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR的mCRC的队列研究CheckMate 142结果显示^[9]主要终点ORR为69%[完全缓解（complete response, CR）为13%], DCR为84%, 2年无进展生存率74%, 3~4级治疗相关不良事件发生率为22%。研究表明纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗双免治疗也显示出强大而持久的临床获益, 且具有良好的耐受性。

晚期结直肠癌三药联合靶向治疗的选择一直倍受关注。今年ASCO报道了FOLFOXIRI（奥沙利铂、氟尿嘧啶/亚叶酸钙、伊立替康）联合贝伐单抗或西妥昔单抗一线治疗RAS野生型mCRC的随机对照Ⅱ期DEEPER（JACCROCC-13）研究的结果^[10], 主要终点为缓解深度（Depth of Response, DpR）, 西妥昔单抗组为57.4%, 贝伐单抗组为46.0%, 达到主要终点（P=0.001）。西妥昔单抗组的早期肿瘤退缩率和次要终点ORR分别为77.8%和69.1%, 而贝伐单抗组分别为74.6%和71.7%, 均无统计学差异。R0切除率两组也相似（28.6% vs. 30.6%）。从肿瘤退缩深度看三药联合西妥昔单抗的确优于联合贝伐单抗, 但未在R0切除率以及生存获益上带来优势。

另一个关于三药联合靶向治疗的随机对照Ⅱ期研究FIRE-4.5（AIO KRK-0116）^[11], 是对比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗在BRAF V600E突变mCRC疗效的首个前瞻性研究。主要终点ORR分别为51.4% vs. 40.3%, FOLFOXRI联合西妥昔单抗并未能获得更好的ORR; 且贝伐单抗组mPFS明显优于西妥昔单抗组（8.3个月vs. 6.0个月, P=0.03）。因此对BRAFV600E突变mCRC仍然更推荐FOLFOXRI联合贝伐单抗。

EGFR单抗能否用于维持治疗一直是未解的问题。PANAMA（AIO KRK 0212）^[12]对RAS野生型mCRC在FOLFOX（奥沙利铂、氟尿嘧啶/亚叶酸钙）联合帕尼单抗诱导6周期后, 随机5FU/LV联合帕尼单抗或5FU/LV单药维持治疗。主要终点PFS在5FU/LV联合帕尼单抗组较5FU/LV单药组有所改善（8.8个月vs. 5.7个月, P=0.014）。提示帕尼单抗用于维持治疗值得进一步探讨。

HER2阳性的晚期肠癌预后不良, 新型ADC药物T-DXd也尝试用于这类患者。DESTINY-CRC01研究结果显示^[13]：在既往至少二线治疗失败的HER2阳性[IHC 3+或IHC 2+/原位杂交（in situ hybridisation, ISH）+]患者, ORR为45.3%; mPFS为6.9个月, 显示T-DXd有良好的活性和持久性。相信随着研究的深入ADC药物将为晚期结直肠癌带来新的治疗选择。

今年ESMO会议上报道的KRYSTAL-1研究结果^[14]引人注目：对既往治疗失败的KRAS G12C突变的mCRC给予adagrasib治疗, 单药ORR为22%, DCR为87%, mDOR为4.2个月, 联合西妥昔单抗疗效更好, ORR为43%, DCR达到100%。进一步验证疗效的Ⅲ期临床研究即将启动, adagrasib（MRTX849）有可能成为KRAS G12C突变mCRC的新希望。