大部分HCC患者首诊时即已进入临床中晚期, 不适宜进行手术切除, 通过TACE或HAIC可使HCC获得降期的机会。以FOLFOX（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂）为化疗方案的HAIC在治疗不可切除大HCC方面, 应答率显著高于TACE^[3]。2021年, 《J Clin Oncol》发表了由石明教授引领的“FOLFOX-HAIC vs. TACE”Ⅲ期临床试验的研究结果^[4], 该研究纳入了315例没有大血管侵犯或肝外扩散且不能切除的HCC患者, 随机分配到FOLFOX-HAIC组（奥沙利铂130 mg/m²、亚叶酸钙400 mg/m²、氟尿嘧啶400 mg/m²于d1泵注, 氟尿嘧啶2 400 mg/m²于24 h内泵注, q3w, 不超过6个周期）和TACE组（表柔比星50 mg、洛铂50 mg、碘油和聚乙烯醇颗粒, q6w）, 根据实体瘤疗效评价（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1标准, 以总生存期（overall survival, OS）为主要终点, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）及客观缓解率（objective response rate, ORR）为次要终点。结果显示HAIC组（n=159）的中位累计生存期mOS显著高于TACE组（n=156）, 分别为23.1个月和16.1个月（P<0.001）; 其中, HAIC组显示出比TACE组更高的ORR（46% vs. 18%, P<0.001）和更长的mPFS（9.6 vs. 5.4个月, P<0.001）; 而HAIC组的严重不良事件发生率明显低于TACE组（19% vs. 30%, P=0.03）。该研究结果令人振奋, 提示与TACE相比, FOLFOX-HAIC在改善不可切除大HCC患者的预后方面更具有优势。

另外, 《J Clin Oncol》还发表了一项赵明教授团队关于HAIC与索拉非尼治疗晚期HCC疗效和安全性头对头比较的Ⅲ期临床试验（FOHAIC-1）研究结果^[5]。该研究纳入了262例晚期HCC患者, 分为HAIC组（n=130, 每3周行FOLFOX方案灌注化疗, 又称为FOLFOX-HAIC）和索拉非尼组（n=132, 索拉非尼400 mg, PO bid）, 主要终点为OS, 次要终点为PFS。结果显示HAIC组的mOS（13.9个月 vs. 8.2个月, P<0.001）及mPFS（7.8个月 vs. 4.3个月, P<0.001）均高于索拉非尼组。在此基础上, 该研究构建了一个可用于预测FOLFOX-HAIC应答的突变基因模型, 在筛选出的高风险亚组人群中, HAIC组OS达10.8个月, 比索拉非尼组具有更高的生存获益。这项研究结果提示FOLFOX-HAIC是值得在晚期HCC患者中应用并推广的, 其疗效比传统一线治疗药物索拉非尼更好。对于面临高危风险因素的晚期HCC患者, FOLFOX-HAIC具备与“靶向治疗联合免疫治疗”治疗策略相似甚至更佳的疗效。

PBT是一种新兴的放射治疗技术, 它与传统的放疗技术相比, 精准性及安全性更具有保障, 已成为HCC的新型治疗方式。2021年, 发表于《J Hepatol》的一项Ⅲ期临床试验比较了PBT与RFA在复发或残留HCC（recurrent/residual HCC, rHCC）患者中的疗效^[6]。该研究共纳入了144例≤3cm且不超过2个结节的rHCC患者进行随机分组, 再根据患者的临床分期、Child-Pugh评分以及技术因素进行交叉分组, 最终56例进行PBT治疗, 80例进行RFA治疗, 主要评价终点为局部无进展生存率。结果显示PBT组在2年、3年及4年局部无进展生存率高于RFA组, 且不良反应可被接受。该研究提示, PBT今后或许也将成为治疗rHCC（≤3 cm且不超过2个结节）的另一可供选择的治疗方式。

2021年《J Clin Oncol》发表了一项由秦叔逵教授和毕锋教授联合主导的探究多纳非尼与索拉非尼在晚期HCC患者中疗效差异头对头比较的Ⅲ期临床研究结果（ZGDH3）^[7]。该研究于中国37个研究中心开展, 共纳入了668例不可切除或转移性HCC患者, 随机分配至多纳非尼组（n=328, 多纳非尼200 mg, PO bid）或索拉非尼组（n=331, 索拉非尼400 mg, PO bid）, 以RECIST 1.1为标准, OS为主要终点, 并且测试OS非劣效性。研究结果显示, 多纳非尼组的mOS比索拉非尼组延长了6.1个月（21.7 个月vs. 15.6个月, P=0.028 8）, 多纳非尼组在≥3级不良反应的发生率方面显著低于索拉非尼组（38% vs. 50%, P=0.001 8）。多纳非尼在用量是索拉非尼的一半剂量情况下, 生存获益和安全性均优于索拉非尼。基于该研究成果, 多纳非尼很可能成为中国晚期HCC患者的新一线标准, 同时该研究是继2018年“仑伐替尼对比索拉非尼在晚期HCC一线治疗的Ⅲ期临床研究（REFLECT）”^[8]之后的另一项指导临床实践的重要研究, 也是自2007年索拉非尼上市以来唯一一个以单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物, 在HCC治疗领域具有里程碑式的意义。

2021年, 一项关于靶向治疗联合免疫治疗的临床试验结果（ORIENT-32）备受关注^[9]：信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）对比索拉非尼治疗不可切除HCC的Ⅱ~Ⅲ期临床实验, 该研究发表于《Lancet Oncol》。该研究在我国50个临床中心进行, 共纳入571例患者, 其中联合组380例, 索拉非尼组191例, 使用RECIST 1.1及mRECIST标准进行评价。研究结果显示, 至研究截止时间, 联合组与索拉非尼组的mPFS分别为4.6个月及2.8个月（P<0.000 1）, 联合组的OS比索拉非尼显著延长（中位数未达到vs. 10.4个月, P<0.000 1）。该研究是第一个显示靶向治疗联合PD-1在晚期HCC患者一线治疗中比索拉非尼更具优势的Ⅲ期临床研究, 提示信迪利单抗联合IBI305作为一线治疗是比索拉非尼更值得推荐的, 其安全性同样可接受。

在2021年, 一项关于阿帕替尼作为二线用药治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究（AHELP）结果公布^[10]。研究共入组400例经治晚期HCC患者, 最终393例纳入分析（阿帕替尼组267例及安慰剂组133例）, 结果显示与安慰剂组相比, 阿帕替尼组的mOS显著提高（8.7个月 vs. 6.8个月, P=0.048）。共有387例患者（阿帕替尼组257例, 安慰剂组130例）按要求治疗后（阿帕替尼750 mg或安慰剂, PO qd, 每28天为一个治疗周期）进行了安全性分析。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是高血压[阿帕替尼组71例（28%） vs.安慰剂组3例（2%）]、手足综合征[46例（18%）vs. 0例]及血小板减少[34例（13%）vs. 1例（1%）]。阿帕替尼作为晚期HCC患者的二线治疗, 与安慰剂相比, 阿帕替尼显著改善了经治晚期HCC患者的OS, 并且在安全性上是可以接受的。

局部治疗联合靶免治疗已成为晚期HCC患者重要的联合治疗模式。在2021年ASCO会议上, 公布了一项HAIC联合仑伐替尼和特瑞普利单抗的三联一线治疗晚期大HCC患者的单臂Ⅱ期研究（LTHAIC）的初步结果^[11], 该研究自2019年8月至2020年5月期间共纳入了36例Child-Pugh A级、ECOG PS评分0~2且既往未经治疗的成年晚期HCC患者, 在进行首次HAIC前开始服用仑伐替尼（根据体重8~12 mg, PO qd）, 首次特瑞普利单抗（240 mg, IV q3w）与HAIC同时进行, HAIC使用FOLFOX方案, 研究主要终点为RECIST 1.1标准评估的PFS, 次要终点包括OS及ORR（使用mRECIST标准）。研究结果显示6个月无进展生存率为80.6%, mPFS为10.5个月, mOS仍未达到, ORR为66.7%, 其中5例（13.9%）达到完全缓解, 而且, 4例（12%）获得降期, 达到了外科根治性切除标准。在以往, 晚期大HCC患者缺乏有效的治疗方式, 而该研究的结果为此类患者的临床治疗提供了一条新的思路。

钇90（Y90）放射栓塞于国外已被证明对HCC有显著疗效, 其应用已日臻成熟, 相关的Y90树脂微球也将在我国上市。2021年一项关于Y90树脂微球栓塞序贯纳武利尤单抗治疗晚期HCC患者的单臂Ⅱ期试验（CA 209-678）公布^[12], 共36例患者在接受了Y90放射栓塞治疗后的21天进行纳武利尤单抗治疗（240 mg, IV q2w）, 主要评价终点为ORR（RECIST 1.1）。研究结果显示：1例（3%）患者出现完全缓解, 10例（28%）部分缓解; ORR为30.6%, 其不良反应是可以接受的。该研究的ORR是令人激动的, 此方案为晚期HCC患者的治疗提供了新的选择。同时也提示, 对于不宜行TACE或治疗无效的中期HCC患者, 可谨慎评估该方案是否有效。

纵观2021年的临床试验结果, HAIC、多纳非尼、阿帕替尼及靶免联合治疗等临床试验结果是值得关注和学习的。在接下来的临床实践中, 上述方案还要在中晚期HCC患者一、二线治疗真实世界研究中去进一步验证; 另一方面, HAIC在HCC患者的治疗中也需进一步探索, 尤其在与TACE的比较研究中还要进一步验证。2022年将会有更多临床试验结果公布, 各种新药的出现以及不同组合的联合治疗方案也将为我们提供更多可选择的治疗方式。