内分泌治疗是HR+乳腺癌患者的标准治疗, 临床上迫切期望开发疗效更佳、药物不良反应更少、使用更便捷的药物。在新辅助治疗方面, 一直以来首选方案大多是CT, 然而, 目前越来越多的临床研究发现新辅助ET在部分HR+/HER2-患者中疗效并不弱于CT, 且副作用小, 患者依从性好, 尤其是CDK4/6i这一新型分子靶向药物的出现, 使特定分型患者获得与CT相似的疗效。2021欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）大会上NeoPAL研究^[1]首次在高危HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助治疗中将CDK4/6i联合来曲唑疗法对比CT进行比较, 即哌柏西利联合来曲唑对比3FEC-3T（3周期氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺序贯3周期多西他赛）, 结果发现哌柏西利联合来曲唑组和CT组之间存在相似的临床效果, 两组的残余肿瘤负荷（residual cancer burden, RCB）率相似, RCB 0, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ分别为3.8%（2/52）vs. 5.9%（3/51）, 3.8%（2/52）vs. 9.8%（5/51）, 51.9%（27/52）vs. 37.3%（19/51）, 40.4%（21/52）vs. 47.1%（24/51）, 患者3年无浸润性疾病生存率（invasive-disease free survival, iDFS）[风险比（hazard ratio, HR） 0.83, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.31~2.23, P=0.71]在组间没有差异。除此之外, 新型口服选择性雌激素受体下调剂（selective estrogen receptor down regulator, SERD）类药物giredestrant（GDC-9545）的兴起, 使氟维司群不再是一枝独秀。Giredestrant是一种高效的非甾体口服SERD, 通过与雌激素（estrogen receptor, ER）强效结合, 导致ER无法激活靶向基因的转录, 并促使ER蛋白降解, 从而更彻底地阻断ER信号传导, 抑制肿瘤细胞增殖, 且这一效果不受ESR1突变状态的影响。

在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中进行的Ⅱ期coopERA研究^[2]以新辅助治疗第2周时Ki-67较基线的改变值作为研究主要终点, 结果显示giredestrant组下降达到75%, 而阿那曲唑组只有67%（P=0.043 3）, 具有统计学意义, 达到了研究的主要终点, giredestrant能够较芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors, AI）更明显地降低Ki-67。研究次要终点为第2周时完全细胞周期停滞率（complete cell-cycle arrest, CCCA）, 结果显示giredestrant较阿那曲唑组高6.86%（19.6% vs. 12.8%）。这些都为HR+乳腺癌患者带来了新的治疗选择。

在辅助治疗方面, 对于HR+早期乳腺癌绝经后女性辅助内分泌的时长的研究有一些新的研究。2021年《N Engl J Med》在线发表奥地利的ABCSG-16（SALSA）研究^[3]结果提示, 对于完成术后5年ET的HR+早期乳腺癌绝经后女性, 非甾体类AI阿那曲唑延长5年与2年相比, 获益相似, 8年无病生存期（disease free survival, DFS）分别为73.9%和73.6%（HR 0.99, 95%CI 0.85~1.15, P=0.90）, 8年总生存期（overall survival, OS）分别为87.3%和87.5%（HR 1.02, 95%CI 0.83~1.25）, 但副作用风险较高, 5年临床骨折率分别为6.3%和4.7%。然而, 2021年9月17日, 《Lancet Oncol》在线发表LEAD（GIM4）研究^[4]报告表明, 对于完成术后2~3年他莫昔芬（tamoxifen, TAM）内分泌治疗的HR+早期乳腺癌绝经后女性, 来曲唑延长内分泌治疗5年与2~3年相比, 生存率显著较高, 在意向性治疗（intended-to-treat, ITT）人群分析中, 12年iDFS分别为67% vs. 62%, HR 0.78（95%CI 0.65~0.93, P=0.006 4）, 而12年OS分别为88% vs. 84%, HR 0.77（95%CI 0.60~0.98, P=0.036）, 故术后使用TAM 2~3年, 随后用来曲唑5年, 应被视为绝经后HR+乳腺癌患者的最佳标准内分泌治疗方案之一。然而, 对于绝经前HR+患者, 2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）大会则更新了SOFT & TEXT研究^[5]的12年随访数据。总体上, 依西美坦+OFS相较于TAM+OFS的DFS获益依然显著（80.5% vs. 75.9%, HR 0.79, 95%CI 0.70~0.90）, 其中SOFT研究12年随访数据再次表明绝经前HR+早期乳腺癌联合OFS辅助治疗的长期获益, 对比TAM, OFS+TAM可将远处复发率和死亡率分别降低1.4%（86.2% vs. 84.8%）和2.2%（89.0% vs. 86.8%）, OFS+依西美坦则分别降低3.0%（87.8% vs. 84.8%）和2.6%（89.4% vs. 86.8%）。此外, 2021年SABCS一项纳入了SOFT、TEXT、ABCSG XⅡ、HOBOE四项随机对照研究的荟萃分析^[6]进一步比较OFS+AI和OFS+TAM。OFS+AI可较OFS+TAM降低复发风险, 其中前5年获益更加明显, 绝对风险降低3.2%（6.9% vs. 10.1%, P=0.000 5）, 通过OFS强化内分泌治疗可进一步降低绝经前HR+早期乳腺癌复发风险、延长生存。

近年来CDK4/6i成为了一个新兴的研究热点, 既往PALOMA、Monarch、MONALEESA系列研究显示CDK4/6i的加入已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准一线治疗方案^[7]。然而, 目前尚不清楚在辅助治疗中应用CDK4/6i能否延长HR+/HER2-早期乳腺癌患者DFS, 三种CDK4/6i, 包括palbociclib（PALLAS、PENELOPE-B）、abemaciclib（Monarch E）及ribociclib（NATALEE）均纷纷开始由晚期解救治疗向早期辅助治疗之路发起挑战。2021年SABCS大会公布PALLAS研究^[8]最终的阴性结果：在辅助ET基础上增加2年palbociclib强化治疗并不能降低Ⅱ~Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发、转移风险, 4年iDFS在palbociclib+ET组和单纯ET组分别为84.2%和84.5%（HR 0.96, 95%CI 0.81~1.14, P=0.65）。目前仅有abemaciclib的MonarchE研究^[9]取得阳性结果, 于2021年《Ann Oncol》在线发表27个月中位随访期结果, 结果显示HR为0.70（95%CI 0.59~0.82, P<0.000 1）, 其中2年iDFS绝对获益差值为2.7%（92.7% vs. 90.0%）, 3年iDFS的绝对获益差值为5.4%（88.8% vs. 83.4%）, 这提示abemaciclib治疗2年结束后获益仍持续存在, 相比单纯ET, 增加CDK4/6i进一步降低了HR+/HER2-患者的复发风险, 且不受限于Ki-67表达的高低。正是基于该研究结果, 美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2021年10月13号批准abemaciclib用于早期高危的HR+/HER2-、淋巴结阳性的乳腺癌, 同时2021中国抗癌协会乳腺癌（Committee of Breast Cancer Society, CBCS）诊疗指南^[10]也参照MonarchE研究的入组人群：4枚淋巴结以上的, 或者1~3枚淋巴结转移但同时伴有高危因素之一的患者考虑使用abemaciclib强化。不同的高危人群筛选方法, 用药时长、药物疗效机制、用药依从性及随访时间, 可能导致了上述CDK4/6i早期辅助治疗的临床研究结果大相径庭, 后续需要更多的临床研究去探索CDK4/6i辅助强化的适宜人群, 实现HR+/HER2-乳腺癌早期治愈。

目前利用多基因复发风险评分对部分低危患者实现豁免化疗, 开始了HR+/HER2-乳腺癌辅助降阶探索。既往TAILORx研究^[11]证实了21基因乳腺癌检测的复发评分（recurrence score, RS）对预测腋窝淋巴结阴性、HR+/HER2-乳腺癌化疗获益的应用价值, 同时今年的RxPONDER研究^[12]在《N Engl J Med》上发表了关于RS预测腋窝淋巴结阳性1~3个、RS≤25、HR+/HER2-乳腺癌化疗收益相关结果。对于绝经后患者, 对比单纯ET组5年iDFS, 化疗+ET组无化疗获益（91.9% vs. 91.3%, HR 1.02, 95%CI 0.82~1.26, P=0.89）, 然而对于绝经前患者, 对比单纯ET组5年iDFS, 化疗+ET组为（89.0% vs. 93.9%, HR 0.60, 95%CI 0.43~0.83, P=0.002）, 这提示具有与该研究相似特征的绝经后患者可安全地豁免化疗, 但化疗对绝经前患者的获益, 是直接源于化疗的细胞毒性作用, 还是化疗诱导的OFS仍不清楚, 期待后续临床研究解决OFS能否取代化疗这个问题。

在HER2+早期乳腺癌领域主要讨论了“降阶梯”和“升阶梯”的治疗策略。西德研究组（West German Study Group, WSG）的ADAPT系列伞型研究是目前为止最大的针对早期乳腺癌降阶梯个体化生物指标探索的前瞻性随机对照研究, 涵盖各个分子亚型。2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）大会, ADAPT研究^[13]再次报道了系列研究中HR-/HER2+亚型研究的最新结果, 该研究将HR-/HER2+早期乳腺癌患者分组接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或双靶联合紫杉醇新辅助治疗, 12周的双靶联合紫杉醇新辅助方案可取得非常优秀的病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率（90.5%）, 而去化疗单纯靶向治疗组也达到了具有临床意义的pCR率（34.4%）, pCR与iDFS的改善密切相关。单纯靶向治疗组中, HER2低表达[免疫组化（immunohistochemistry, IHC）1+/2+和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridisation, FISH）+]和/或基底样亚型患者未观察到pCR, 中位随访5年后, 各研究组间在iDFS（HR 0.32, 95%CI 0.07~1.47, P=0.144）、无远处转移生存期（distant DFS, dDFS）（HR 0.34, 95%CI 0.04~2.80, P=0.313）和OS（HR 0.41, 95%CI 0.05~3.55, P=0.422）方面无显著差异, 结果表明豁免化疗的新辅助靶向治疗的患者亦有机会取得良好的pCR率和生存率, 且生存获益并非由术后辅助阶段追加化疗带来的, 未来豁免化疗的潜在患者如HER2高表达、非基底样肿瘤、早期缓解者等。2021年ESMO大会亦展示了WSG-ADAPT TP转化研究结果^[14], 它指出生物标志物可预测HR+/HER2+早期乳腺癌新辅助降阶治疗中, ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）± ET vs. 曲妥珠单抗+ET在pCR和OS方面的疗效。结果表明, 基线肿瘤免疫原性（PD-L1 IC、CD8）与降阶梯治疗后较高的pCR率和较好的结局相关, T-DM1无法改变与PIK3CAmut相关的不良结局, 这些预测生物标志物或许成为指导未来合理、科学地设计豁免化疗的、独立、随机、对照研究的理论依据。

在新辅助治疗策略方面, 联合国产小分子TKI吡洛替尼同样有新的数据。2021年SABCS报道的PHEDRA研究^[15]联合单克隆抗体、细胞毒药物和TKI, 是国内首个将TKI类药物应用于HER2+乳腺癌新辅助治疗的临床研究。该研究显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛用于新辅助治疗的总pCR（total pCR, tpCR）率达到41%（73/178）, 与以往研究相似, 曲妥珠单抗和多西他赛组则为22.0%（39/177）, 治疗组提高19.0%（95%CI 9.5%~28.4%, 单侧P<0.000 1）, 客观缓解率（objective response rate, ORR）达到91.6%, 而安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛仅为81.9%。2021年ESMO公布的一项关于对2个周期新辅助治疗无反应的早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者在单靶联合化疗的基础上添加吡咯替尼^[16]：吡咯替尼联合TCH（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗）方案的tpCR率为29.0%（9/31）, 继续原方案的tpCR率为14.3%（3/21）, 该研究提示了在新辅助两周期TCH方案后无反应的早期或局部晚期HER2+乳腺癌添加吡洛替尼可以增加疗效, 同时强调新辅助治疗期间早期疗效评估的重要性。此外, 一项关于曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶联合化疗新辅助治疗HER2+早期乳腺癌的生存情况的荟萃分析^[17]（CHER-LOB、NSABP-B41、NeoALTTO和CALGB40601）结果显示, 与曲妥珠单抗单靶联合化疗治疗相比, 曲妥珠单抗+拉帕替尼双靶联合化疗可显著改善结局, 其疾病复发和死亡风险分别降低38%（HR 0.62, 95%CI 0.46~0.85）和35%（HR 0.65, 95%CI 0.43~0.98）。上述研究提示小分子TKI在联合化疗后对比单靶+化疗实现了良好的抗HER2靶向作用, 为新辅助治疗后患者的pCR及预后带来了极大的改善, 在临床实践中, 曲帕双靶效果不好的情况下, 联用小分子TKI也许是不错的选择。

对比前述两种乳腺癌亚型, TNBC没有明确的治疗靶点, 以紫杉和蒽环为主的化疗方案仍是主要选择。2021年, TNBC（新）辅助治疗领域亦收获了很多令人鼓舞的研究进展指导临床实践, 从化疗时代, 开始迈进免疫、靶向治疗时代, 为更多TNBC患者带来延长生存、提高生活质量, 甚至获得治愈的希望。

化疗仍然是TNBC最重要的治疗手段, 其中, 铂类的价值逐渐被认可。2018年发表于《Lancet》的BrighTNess研究^[18]结果提示, 紫杉醇+卡铂的pCR率显著高于紫杉醇单药（58% vs. 31%, P<0.000 1）, 但紫杉醇+卡铂+veliparib与紫杉醇+卡铂的pCR率无显著性差异（53% vs. 58%, P=0.36）, 说明pCR率的获益来源于卡铂而非veliparib, 根据2021年ESMO报道的随访4.5年的无时间生存率（event-free survival, EFS）结果^[19], 紫杉醇+卡铂的EFS显著高于紫杉醇单药（79.3% vs. 68.5%, HR 0.57, 95%CI 0.36~0.91, P=0.02）, 紫杉醇+卡铂+veliparib与紫杉醇+卡铂的EFS（78.2% vs. 79.3%）预期性地未产生显著差别（HR 1.12, 95%CI 0.72~1.72, P=0.62）, 说明TNBC新辅助治疗加用卡铂的pCR率获益可转化为EFS获益, 但在此基础上再加用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase Inhibitor, PARPi）无额外增益。同样地, 由广东省人民医院王坤教授牵头的NeoCART研究^[20]是第一个将TCb（多西他赛联合卡铂）与EC-T头对头比较的TNBC新辅助治疗研究, 6周期多西他赛+卡铂的新辅助化疗后pCR为61.4%, 比4EC-4T提高了22.8%[比值比（odds ratio, OR）2.52, P=0.033], 奠定了TCb方案在新辅助领域优于EC-T经典方案的证据, 为TNBC新辅助治疗提供了一种新的有效安全的化疗方案, 这一研究也被2022年V1版美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南采纳。

在辅助治疗方面, 同样是TCb方案针对TNBC的Ⅲ期随机辅助临床试验PATTERN^[21]今年被ASCO和NCCN乳腺癌指南纳入, 在指南层面明确了含铂方案辅助治疗的地位, 与CEF-T（3周期环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶序贯3周期多西他赛）方案相比, Pcb（6周期紫杉醇联合卡铂）组5年的DFS提高了6.2%（86.5% vs. 80.3%, HR 0.65, P=0.03）。然而, 新辅助化疗后non-PCR的TNBC使用铂类药物对比卡培他滨Ⅲ期随机对照研究（EA1311研究）结果^[22]则显示, 铂类化疗不太可能非劣于或优于卡培他滨对iDFS的改善, 含铂和卡培他滨治疗组3年iDFS率分别为42%（95%CI 30~53）、49%（95%CI 39~59）, 两组的HR为1.06（95%CI 0.62~1.81）, 因中期研究结果观察发现铂类化疗组未达到预期非劣效性生存获益, 且治疗相关不良反应的发生率均高于预期, 该研究遂于2021年3月25日提前终止, 该研究则进一步巩固了卡培他滨强化的标准地位。譬如今年被NCCN乳腺癌指南纳入的SYSUCC-001研究^[23]则对完成标准治疗的TNBC患者采用一年卡培他滨节拍化疗维持治疗, 卡培他滨组的5年DFS相比观察组有显著的改善（82.3% vs. 73%, HR 0.64, P=0.027）。

近年来免疫治疗在乳腺癌领域中迅速发展, 程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制剂在TNBC免疫治疗收获了许多令人鼓舞的结果, 如在化疗基础上增加PD-1/PD-L1抑制剂可以提高患者pCR率。2021年ESMO大会报道了KEYNOTE-522研究^[24][帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂（4周期）续贯阿霉素或表柔比星+环磷酰胺（4周期）], 术后辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗（9周期）的生存随访结果, 中位随访时间为39.1个月, EFS有统计学和临床意义的改善（84.5% vs. 76.8%, P=0.000 31）, 并且在各个亚组之间取得一致的改善, 该研究pCR和EFS均达到显著改善, 目前OS存在数值上的优势, 同样今年被美国FDA批准免疫治疗在TNBC新辅助的适应证, 期待后续随访结果。2021年ASCO会议则报道了GeparNuevo研究^[25]随访43.7个月的结果, 虽然在前期报告中, 度伐利尤单抗治疗组与安慰剂组pCR率无统计学差别（53.4% vs. 44.2%, 调整后OR 1.53, 95%CI 0.82~2.84, P=0.182）, 但治疗组3年iDFS（85.6% vs. 77.2%, HR 0.48, 95%CI 0.24~0.97, P=0.039 8）、dDFS（91.7% vs. 78.4%, HR 0.37, 95%CI 0.13~0.74, P=0.007 8）和OS（95.2% vs. 83.5%, HR 0.24, 95%CI 0.08~0.72, P=0.010 8）均显著优于安慰剂组, 首次提供了免疫治疗联合化疗治疗早期TNBC患者长期生存结局的证据。

同时, 国内开展的卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇、表柔比星新辅助治疗TNBC的单臂、开放的Ⅱ期临床研究^[26]旨在观察这一新的治疗策略的疗效及安全性, 探索免疫治疗最佳的化疗配伍, 同时也获得了中国原研药在中国人群的数据, pCR率大概波动于74%~81%, 这也是目前全球范围TNBC新辅助治疗中相对比较高的pCR率, 超出了试验原有预期。免疫治疗在TNBC中取得了一定进展, 但仍有部分患者无法获益于免疫治疗, 筛选更有效的生物标志物将有助于选择真正受益于免疫治疗的人群。

在靶向治疗领域, 2021年ASCO上报道了OlympiA的研究结果^[27], gBRCAm、HER2-早期乳腺癌接受标准化疗后, 给予1年的奥拉帕利辅助治疗, 与安慰剂相比, 3年iDFS提高了8.8%（85.9% vs. 77.1%, 95%CI 4.5~13.0）, 3年浸润性疾病或死亡风险降低42%（HR 0.58, 95%CI 0.41~0.82, P<0.001）, 3年dDFS绝对获益达7.1%（87.5% vs. 80.4%, 95%CI 3.0~11.1）, 基于这项研究, 2021年11月奥拉帕利获得FDA优先审评资格。在新辅助治疗方面, NEOTALA研究^[28]是第一个将PARPi的talazoparib单药用于新辅助治疗gBRCA1/2m的早期HER2-乳腺癌的Ⅱ期研究。其中, talazoparib是目前报道中对PARP-DNA复合物捕获效率最高的, 较低的浓度即可发挥良好疗效, 被认为是现在临床上最强的PARPi。NEOTALA研究中可评估人群、ITT人群的pCR率分别为45.8%和49.2%, 这与蒽环联合紫杉的新辅助化疗方案的pCR率相当, 且talazoparib耐受性良好, 没有安全谱以外的不良反应发生。因此, 为进一步筛选适合靶向治疗的人群, BRCAm检测亟需在早期乳腺癌高危患者中推广普及。

2021年乳腺癌在临床研究领域取得了多项突破性进展, 改变了临床实践决策, 但仍面临诸多挑战。既往认为HR+/HER2-早期乳腺癌伴腋窝淋巴结阳性者一律推荐术后辅助化疗, 目前则认识到多基因复发风险评分可让部分低危绝经后患者实现豁免化疗, 即使腋窝淋巴结阳性（1~3个）。同时我们需要进一步明确化疗对绝经前患者的获益, 是源于化疗的细胞毒性作用, 还是化疗诱导的OFS, 从而回答OFS能否取代化疗这个问题。CDK4/6i给HR+/HER2-早期乳腺癌带来了新的希望, 但哪一部分患者是CDK4/6i辅助强化的适宜人群尚未清晰。同样地, 是否延长术后ET时间应该根据患者术后复发风险高低个体化治疗, 后续需要更多的临床研究去探索HR+/HER2-乳腺癌早期治愈之路。联合TKI治疗组合的应用可更全面地抑制HER2通路, 让更多HER2+乳腺癌患者获益, 但如何筛选HR-/HER2+豁免化疗的新辅助靶向治疗的早期乳腺癌患者仍是未来探索的方向。缺乏理想的治疗靶点的TNBC（新）辅助治疗从化疗时代, 开始迈进免疫、靶向治疗时代, 确实收获了许多令人惊喜的研究结果指导临床实践, 对于有明确靶点则可以选择相应的精准治疗, 譬如PD-L1综合阳性评分（combined positive score, CPS）≥10的患者可给予抗PD-1联合化疗, 携带gBRCAm患者可给予PARPi治疗, 为进一步实现个体化精准治疗, 目前亟需利用生物标志物等进一步筛选治疗优势人群。期待未来越来越多的临床、基础及转化研究数据为临床决策提供证据支持, 实现乳腺癌个体化精准治疗, 为乳腺癌患者带来更多生存获益！