真核染色质包装状态、核小体组蛋白及DNA分子或空间结构发生改变称为染色质重塑。SWI/SNF（SWItch/Sucrose Non-Fermentable）复合体最早是在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中发现的^{[1, 2]}, 是真核生物和原核生物中的一类进化保守的染色质重塑复合体和基因表达调控因子。它利用ATP水解产生的能量改变染色体的空间结构, 与DNA复制转录、DNA损伤修复、细胞分裂分化等过程有关^[3]。SWI/SNF复合体有3种亚型：cBAF（canonical BRM/BRG1-associated factor）, PBAF（polybromo-associated BAF）, ncBAF（non-canonical BAF）^[4]。cBAF和PBAF的核心亚基是SMARCC1、SMARCC2、SMARCD1/D2/D3和SMARCE1, SMARCA2（BRM）和SMARCA4（BRG1）是ATP酶, ARID1A/B和DPF1/2/3是cBAF的重要亚基, ARID2、PBRM1、PHF10和BRD7是PBAF的重要亚基^{[4, 5]}。现有研究表明, SWI/SNF复合体突变与多种恶性肿瘤的发生发展相关, 包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）^[4]、肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）^[6]、卵巢高钙血症型小细胞癌（small cell carcinoma of ovary-hypercalcemic type, SCCOHT）^[7]、恶性横纹肌瘤（malignant rhabdoid tumor, MRT）^[8]等, 但其对各种恶性肿瘤的肿瘤微环境和治疗疗效影响可能不同。

在全球, 肺癌发病率居于第二位, 死亡率居于第一位^[9], NSCLC在肺癌中约占80%。目前针对表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）等常见驱动基因靶点已经研发出许多有效药物并用于临床实践, 但对于其他非EFGR、ALK等驱动基因阳性患者的治疗仍然充满挑战。在本中心参与的CHOICE研究中发现, 131例肺腺癌患者中, TP53、EGFR、KRAS、STK11、SMARCA4突变率位于前五位, 而复合体亚基SMARCA4、ARID1A、ARID2突变率分别约为15%、6%、4%, 114例肺鳞癌患者ARID1A突变率约为7%, 上述现象在肿瘤基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库中也得到了验证^[10]。Zhou^[11]的研究则显示PBRM1突变可能是NSCLC免疫治疗的负性预测生物标志物, Zhu^[12]的研究显示ARID1A、ARID1B、ARID2亚基突变的NSCLC患者可能从免疫治疗中获益。并且在2021年世界卫生组织已将胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤列为一个新的肺肿瘤分类亚型^[13]。由此可见SWI/SNF复合体在NSCLC中突变频率较高, 而不同亚基突变频率不尽相同, 并且不同亚基突变对NSCLC患者的预后影响可能不同, 因此本文针对SWI/SNF复合体不同亚基在NSCLC中的突变情况和预后意义以及免疫标志物程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）表达水平和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）水平进行了回顾性分析研究。

SWI/SNF复合体属于ATP酶依赖的染色质重塑复合体家族（ATP-dependent chromatin remodeling complexes families, CRC families）成员之一^[14], SWI/SNF复合体是重要的染色质重塑复合物, 由核心亚基、催化亚基和调节亚基组成, 通过重构核小体组蛋白的位置或组成成分, 可改变染色质的可及性及可访问性, 从而调控染色质的结构和基因表达^[14]。现有研究主要是cBAF和PBAF复合体, ncBAF复合体是2018年才发现的复合体亚型^[4]。在真核生物中, SWI/SNF复合体亚基不仅与启动子紧密结合, 还与其他调控区域紧密结合, 如增强子、DNA复制起始位点、DNA转录起始位点等, 同时发现SWI/SNF亚基与细胞核和细胞骨架中的某些蛋白也会结合, 从而影响分子相互作用^[15]。

本研究是首次探索SWI/SNF复合体不同亚基突变之间与NSCLC的关系。在本研究NSCLC患者中, ARID1A和SMARCA4亚基突变发生率较高, 各占34%和24%, SWI/SNF复合体亚基共突变率为15.2%, 不同亚基突变之间的生存分析无统计学差异。Alessi^[16]的研究显示, 在西方的NSCLC患者中, ARID1A和SMARCA4亚基突变率较高, 分别为28.1%、27.4%, SWI/SNF复合体亚基共突变率为14.1%, 与本研究的结果相似。另外, 相比SWI/SNF复合体野生型的NSCLC患者, SWI/SNF复合体亚基突变患者存在更低的驱动基因共突变率、总生存时间也更短^[16]。而Jiang^[17]通过分析TCGA和美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）数据库发现接受免疫治疗的ARID1A突变NSCLC患者比ARID1A野生型患者无进展生存期（progression-free survival, PFS）更长, 而PBRM1突变的NSCLC患者比PBRM1野生型患者的总生存时间（overall survival, OS）则更短。但两项研究均未探究SWI/SNF复合体不同亚基突变NSCLC患者之间的生存差异。

在不可切除局部晚期或转移性NSCLC中, 本研究结果显示SWI/SNF复合体不同亚基突变NSCLC患者之间的PD-L1表达无统计学差异, 但TMB有统计学差异（P < 0.05）, 且ARID1A和SMARCA4突变患者PD-L1≥ 1%表达水平相对较高, SMARCA4突变患者的TMB相对较高。以往研究显示在NSCLC中, SWI/SNF复合体突变患者的PD-L1表达水平和TMB均较SWI/SNF复合体野生型患者高^{[16, 17, 18]}, 但并未研究SWI/SNF复合体不同亚基之间的PD-L1和TMB水平。

Alessi^[16]的研究显示在接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中, SWI/SNF复合体突变与野生型患者相比, PFS和OS没有明显的统计学差异, 但KRAS突变合并SMARCA4突变相比只有KRAS突变患者的PFS和OS更差。由此说明SWI/SNF复合体和KRAS突变可能共同影响肿瘤的免疫微环境, 但这还需要更多的研究去验证。SWI/SNF复合体亚基呈现高频突变, 尤其是在肿瘤和神经发育疾病中, 其突变率仅次于TP53^[19]。因此, 在NSCLC中, 针对SWI/SNF复合体亚基与其他基因发生共突变进行深入的亚组分析可能为肿瘤精准治疗提供更多的依据。

综上所述, 在SWI/SNF复合体不同亚基突变的NSCLC中, SMARCA4和ARID1A亚基突变率较高, 各亚基突变PD-L1≥ 1%和TMB水平均较高, 但由于本研究的样本量较小, 因此未找到与预后明显相关的亚基突变。本研究仅探索了SWI/SNF复合体不同亚基突变NSCLC患者之间的生存差异, 而相比SWI/SNF复合体野生型NSCLC患者, SWI/SNF复合体突变是否会影响NSCLC患者的预后以及SWI/SNF复合体不同亚基突变如何影响NSCLC免疫表达谱仍待进一步研究。