患者, 男性, 33岁, 不吸烟者, 体能评分（performance status, PS）=1分, 2020-09-21外院行PET/CT, 报告提示：右下肺背段16× 10 mm占位, SUVmax=27.9, 伴右锁骨上、双侧肺门、纵隔淋巴结多发转移, SUVmax=3.6~27.4。外院头颅MR平扫未见明显异常。

2020年9月于当地医院行右锁骨上淋巴结活检术, 病理报告提示：转移性腺癌, 肺来源。淋巴结活检标本行二代基因测序（next-generation sequencing, NGS）检测（167基因panel）, 报告提示：CD74-ROS1融合; 程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）：60%+（22C3）。临床诊断：右下肺腺癌cT1bN3M0, Ⅲ B期, ROS1（+）。

2020-09-23开始行克唑替尼靶向治疗。服药1个月、3个月、5个月后复查CT, 报告提示：背段病灶, 锁骨上、肺门、纵隔淋巴结均持续缩小（仅见报告, 未见外院片）。服药7个月后, 2021-04-06我院PET/CT示（见图1）：右肺下叶背段混杂磨玻璃影并右肺门稍大淋巴结, 糖代谢增高, 考虑治疗后改变。

图1

Fig.1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 2021-04-06行PET-CT检查（治疗7个月）Fig.1 Images of PET-CT scan at 2021-04-06 （7 months after crizotinib）

傅睿（肺外科医师）：汇报病史（略）, 提出讨论要点：（1）确定下一步治疗方案?（2）若行手术, 术后辅助治疗方案应如何选择?

潘燚（广东省人民医院放疗科主任医师, 广东大会诊主持人）：该患者治疗前有多站淋巴结转移, 经过克唑替尼治疗后, 总体评价部分缓解（partial response, PR）, 从目前的影像上看淋巴结是否达到完全缓解（complete response, CR）?

李景雷（广东省人民医院放射科副主任医师）：从PET/CT图像上看, 治疗前的双侧纵隔淋巴结, 锁骨上淋巴结考虑淋巴结转移。经过治疗后, 右肺门淋巴结较前稍缩小, SUV值稍增高, 但仍有强化, 考虑右肺门淋巴结仍阳性。

潘燚：对于局部晚期的肺癌患者, 已有研究表明加入局部治疗可进一步提高患者的生存获益, 对于该患者是否考虑加入局部治疗?

旁诉：既往的回顾性研究表明, 局部晚期或者寡转移的肺癌患者经过全身的治疗后, 再次使用手术或者放疗等局部干预措施可以改善患者的预后^[1]。但是目前主要是一些回顾性的证据, 广东省人民医院正在进行一项前瞻性临床试验比较局部干预治疗在一线治疗进展后的非小细胞肺癌的作用（NCT03046316）^[2], 期待该研究结果的公布。

唐可京（中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任医师）：这是一位年轻患者, 身体基础条件较好, 加上局部治疗可以改善患者预后, 我建议加上局部治疗, 干预方式可以考虑手术。

李伟峰（南部战区总医院呼吸科中心主任医师）：同意加上局部治疗。但是在治疗之前应该行头颅MR排除脑转移, 同时术前行分子残留灶（molecular residual disease, MRD）检测, MRD阴性才做手术。

杨衿记（广东省人民医院肺一科主任医师）：我也同意前面两位专家的建议。此外该患者经过克唑替尼治疗, 我觉得应该行超声支气管镜检查（endobronchial ultrasound, EBUS）或者纵隔镜检查, 评估淋巴结是否有降期。

潘燚：三位内科专家的意见基本一致, 都建议加上局部治疗, 但在治疗之前应再分期。接下来请外科和放疗的专家建议加上哪种局部治疗, 手术还是放疗?

梁毅（中山市人民医院心胸外科主任医师）：该患者比较年轻, 可以耐受手术的, 建议手术。但是手术前需要明确左侧肾上腺结节的良恶性。

钟文昭（广东省人民医院肺外科主任医师）：手术可以取得病理标本, 明确基因分型, 有利于后续的治疗, 建议手术治疗。手术的目的主要是明确右下肺背段结节和纵隔淋巴结的性质, 手术范围尽量缩小, 建议行右下肺背段切除术 + 肺门、纵隔、锁骨上淋巴结活检术。如果淋巴结的病理都是阴性, 后续可不需要放疗。

蓝玉宏（惠州市中心人民医院放疗科主任医师）：手术可以做到彻底的淋巴结清扫, 建议优先考虑手术。但是如果术前评估该患者对侧肺门淋巴结阳性, 或是由于黏连等原因无法完全切除, 可以考虑放疗。

吴一龙（广东省人民医院肿瘤学教授）：对于经过全身治疗的患者, 放疗医生如何决定放射野范围?

蓝玉宏：放疗靶区太大会影响正常的心肺功能, 对于范围较大的肺癌病灶, 可考虑先行新辅助治疗以缩小照射靶区。因此, 该患者若考虑行放疗, 建议行新辅助化疗后, 再进行放疗。该患者锁骨上、对侧肺门未见肿大淋巴结, 锁骨上和对侧肺门可不考虑放疗。

潘燚：建议把PR的淋巴结纳入照射野, 但已达CR的淋巴结（对侧肺门淋巴结）, 不建议行放疗照射。

吴一龙：对于该病例, 有以下几点引发我们的思考。

第一, 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗之后加上局部治疗可以延长患者的生存, 但该结论的证据是来自于EGFR-TKI, 该结论能否外推延伸到ALK、ROS1等其他驱动基因阳性患者?目前没有足够的证据。ALK、ROS1突变的患者接受靶向治疗后的疾病缓解率和生存时间都比EGFR突变的患者好, 说明不同驱动基因突变的肺癌的生物学行为可能不同, 因此将EGFR突变患者经过TKI治疗后加上局部治疗的经验直接延伸到其他驱动基因阳性患者需要慎重。

第二, 局部治疗能否使该患者获得CR?治疗后获得CR可以延长患者生存。但如果只是增加PR的疗效, 对患者的预后可能影响不大。该患者治疗前PET/CT显示双侧纵隔淋巴结及右侧锁骨上淋巴结转移, 治疗后影像上仅考虑病灶侧肺门淋巴结阳性, 但靶向治疗使对侧和右侧锁骨上淋巴结病理完全缓解（pathology complete response, pCR）的难度比较大, 我同意加入局部治疗, 采用创伤比较小的手术治疗方式。

第三, MRD检测是术前还是术后检测?我觉得术前检测意义更大。MRD检测阳性的患者可以加上局部治疗, 阴性的患者可以不治疗。所以术前检测MDR可以决定我们的下一步治疗方式。

旁述：根据既往关于MRD的研究结果, 术后MRD的状态可以预测患者的预后, MRD检测阳性的患者比阴性的患者更容易复发^[3]。2017年, Diehn教授团队对40例根治性切除术后的Ⅰ ~Ⅲ 期肺癌患者的动态外周血进行肿瘤个体化深度测序（cancer personalized profiling by deep sequencing, CAPP-seq）^[4]。结果提示94%的肿瘤复发患者在术后首次血标本中即可检测循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）阳性; 72%的病例ctDNA检测早于影像学发现肿瘤复发, 比影像学提示复发的时间提前了5.2个月。ctDNA检测阴性的患者2年无疾病复发率接近100%。

本例患者为右下肺腺癌cT1bN3M0, Ⅲ B期, ROS1阳性。克唑替尼治疗后PR, 治疗后分期：右下肺腺癌, rT1bN1M0, Ⅱ A期。MDT讨论意见：建议手术切除原发灶, 并且在术前术后进行MRD监测, 根据MRD的结果决定后续治疗。

后记：患者于病例讨论后行术前头颅MR检查, 报告提示：右侧额叶及左侧顶叶小结节, 结合病史, 考虑转移瘤。经科内讨论后, 决定取消手术, 继续原方案靶向治疗1个月后复查。患者于2021-05-18外院行头颅伽马刀治疗。2021-07-16外院复查头颅MR检查, 报告提示：原双侧颞叶异常强化灶消失。2021-07-22于我院行胸部CT检查, 报告提示：右下肺背段小结节7 mm小结节, 考虑为残留的原病灶。

患者于2021-07-30行右下肺楔形切除术+食管旁淋巴结活检术（因肺门和上纵隔区域致密粘连, 未采样肺门及上纵隔淋巴结）。术后病理：右下肺浸润性腺癌（腺泡状85%, 贴壁样15%）, 食管旁淋巴结可见癌转移（2/3）, pN2（+）。基因检测：CD74-ROS1基因重排（融合）, 突变丰度12.6%; RB1 p.E629fs移码突变, 突变丰度7.82%。TP53 p.I254F错义突变, 突变丰度11.58%; RECQL4 c.854del, p.Pro285fs, 突变丰度11.32%。

2021-08-17患者行术后血液MRD检测, 结果阴性。2021-10-15行头颅MR增强检查, 报告提示：原右侧额叶皮层下小结节未见显示; 左侧顶叶点状强化灶, 考虑转移瘤, 对比2021-05-12, 大致同前。2021-10-15行胸+上腹部CT增强检查, 报告提示：未见复发征象。目前患者继续克唑替尼靶向治疗。