强化诱导和巩固治疗后复发仍然是AML治疗失败的最重要原因。在AML中, 除急性早幼粒细胞白血病 （acute promyelocytic leukemia, APL）外, 维持治疗不是常用的策略, 这可能是由于缺乏相对无毒和便捷的方案可以作为CR患者的维持治疗。既往研究尝试继续标准化疗方案或使用LDAC作为维持治疗来降低疾病复发风险, 尽管这些研究延长了无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）, 但没有改善OS, 部分原因是因为维持方案增加了治疗毒性。

在过去10年中, 随着HMA地西他滨和阿扎胞苷的广泛应用, 研究者对于将其作为AML的维持治疗开展了多项临床试验。一项随机Ⅲ 期研究（HOVON97）中, 对于AML或骨髓增生异常综合征伴难治性贫血伴原始细胞增多（myelodysplastic syndromes- refractory anemia with excess blasts, MDS-RAEB）的老年患者（≥ 60岁）, 在至少2个强化疗周期后获得CR/CRi后, 研究人员评估了阿扎胞苷作为缓解后维持治疗的价值。共有116例符合条件的患者被随机（1:1）分配到观察组（n=60）或阿扎胞苷维持组（n=56; 50 mg/m², s.c., d1~d5, 4 w）, 直至疾病复发或满12个周期。55例患者接受至少1个周期的阿扎胞苷, 46例接受至少4个周期, 35例患者接受至少12个周期。研究结果显示在阿扎胞苷治疗组（log-rank; P = 0.04）, 无病生存率（disease free survival, DFS）明显要更好。阿扎胞苷组的12个月DFS估计为64%, 对照组为42%。因此, 研究人员得出结论, 强化疗CR后使用阿扎胞苷维持是可行的, 并可以显著改善DFS。在QUAZAR AML-001研究中, 472例≥ 55岁原发或继发性AML患者（接受阿糖胞苷联合蒽环类药物的标准诱导化疗, 进行或未进行巩固治疗, 并且首次缓解后不适合进行异基因造血干细胞移植）随机接受CC-486（阿扎胞苷的口服制剂300 mg/d, 14 d）或安慰剂治疗。大多数患者（两组中均约80%）接受了至少1个周期的巩固治疗。接受CC-486维持治疗患者的OS得到显著改善（中位OS：24.7个月 vs. 14.8个月, P=0.000 9, HR 0.69）。对于RFS也报告了相似的优势。口服药物耐受性良好, 预期的副作用包括骨髓抑制和恶心, 而且两组的健康相关生活质量评分相当。因此, CC-486被FDA批准用于AML维持治疗的第1种药物^[14]。这2项研究对AML缓解后的维持治疗做出了重要贡献。诱导缓解和巩固治疗被认为是AML患者治疗过程的“ 第二步” 。对于AML的维持治疗, 尽管我们还没有达到这“ 第二步” , 但我们肯定已经非常接近了。

AML是一种高度异质性的疾病^[15]。尽管自2017年以后批准了几种新药, 但仍有部分AML患者对诱导治疗无反应, 即原发性诱导失败（primary induction failure, PIF）或6个月内复发[早期复发（early relapse, ER）]^{[15, 16]}。原发难治和早期复发（relapsed/refractory, R/R）AML通常被视为统一的临床实体。对R/R AML进行挽救性治疗, 受个体之间差异的影响治疗有效率较低^{[17, 18, 19, 20]}。因此, 探索新的治疗方法以改善R/R AML患者的不良预后和长期生存是迫切需要解决且极具挑战的临床问题。

针对AML细胞表面抗原探索靶向治疗药物有望成为R/R AML治疗方法的新突破, 这种治疗的优势在于特异性杀伤靶细胞, 而对正常细胞的影响较小, 具有良好的临床应用前景^[21]。CD123又称白细胞介素-3受体（interleukin-3 receptor, IL-3R）α , 即IL-3R的α 链, IL-3Rα 与IL-3结合后进而与IL-3R的β 链形成复合体, 可级联激活细胞内下游信号JAK2, 介导细胞的增殖与存活。CD123通常在造血干细胞上表达, 也在AML、急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病等肿瘤细胞上过表达, 促进肿瘤细胞的过度增殖, 因此, CD123已成为AML治疗的重要靶点之一, 各种类型的CD123靶向抑制剂正在研发中, 包括单克隆抗体, 抗体-药物偶联物, 化学药物或者小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）的靶向递送系统, 以及嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）免疫疗法等, 展现出了优秀的抗AML活性^[22]。多特异性抗体是将来自2个或者多个单克隆抗体的抗原识别位点结合成1个单一结构, 使其可同时与多个靶点结合。贝林妥欧单抗被批准用于R/R急性B淋巴细胞白血病（B-cell lymphoblastic leukemia, B-ALL）治疗的靶向CD3和CD19的细胞衔接双特异性分子（bispecific T-cell engater, BiTE）^[23]。

Flotetuzumab（MGD006）是一种基于CD3ε 和CD123的双特异性抗体分子, 以双亲和再靶向抗体（dual affinity retargeting, DART）形式设计, 能够靶向CD123+白血病细胞并诱导T细胞活化, 对AML细胞株和原代AML细胞均具有浓度依赖性的杀伤作用^{[24, 25]}。在www.clinicaltrials.gov登记为#NCT02152956的一项多中心、开放标签、1/2期研究, 该研究的理论基础是基于免疫浸润肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）与阿糖胞苷的化疗耐药相关, 但对flotetuzumab有治疗反应。共纳入88例R/R AML成人患者, 主要目的是评估flotetuzumab（MGD006）在PIF/ER AML患者中的抗肿瘤活性, 主要研究终点是CR+血细胞计数部分恢复的CR（CR with partial hematological recovery, CRh）。具有免疫浸润TME的PIF/ER患者临床获益增加, 在30例接受推荐Ⅱ 期剂量（recommended phaseⅡ dose, RP2D）治疗的PIF/ER患者中, CR/CRh率为26.7%, 总缓解率（CR/CRh/CRi）为30.0%。在达到CR/CRh的PIF/ER患者中, 中位OS为10.2个月（1.87个月~27.27个月）, 6个月和12个月生存率分别为75%（95%CI 0.450~1.05）和50%（95%CI 0.154~0.846）。最常见的不良事件是输注相关反应（infusion-related reactions, IRRs）/细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）, 主要为1~2级。在第1周通过逐步给药、地塞米松预处理、及时使用托珠单抗和临时剂量减少/中断成功预防了严重的IRR/CRS^[26]。Floteuzumab代表了一种创新性的实验性治疗方法, 在PIF/ER患者中展现出了可接受的安全性和令人鼓舞的治疗活性。

整体来看, 近几年新药应用的趋势为从难治复发时使用到成为一线药物或在维持治疗时使用, 从作为单药使用到联合其他药物使用, 适用对象也从老年人群扩大到对年轻人群也适用。对于AML未来的治疗主要集中在3个方面。

首先是精准化治疗, 最重要的是诱导分层, 诱导治疗不能像传统那样仅仅是“ 3+7” 方案, 而是要根据其分子学改变选择“ 3+7+X” 方案, 这个X就取决于靶基因的突变状态^[27]。在未来, 我们可能仅依据分子学改变即可做出选择。

其次是治疗理念的改变, 目前年轻的成人AML患者的治疗以强化化疗序贯巩固治疗（包括大剂量阿糖胞苷、自体及异基因造血干细胞移植）为主。随着FIL3抑制剂、IDH1抑制剂在国内上市, 包括在维持、复发难治甚至诱导治疗中均有大量的临床试验, 部分结果写入指南, 对于R/R患者的髓系CAR-T治疗的临床试验也在开展。未来随着新型靶向药物、抗体类药物、细胞治疗药物的引入, 部分患者的治疗可能会向chemo-free或细胞毒性药物比重降低的方向发展。对于老年AML患者未来的治疗目标也将发生变化, 我们的治疗目标将不仅仅着眼于“ 治愈” 和“ 姑息” , 中间还会有“ 持续带瘤状态” 。

最后是对免疫系统监测的重视, AML患者的白血病细胞应该存在相关机制助其逃脱宿主的免疫监控, 因此AML患者的整体治疗过程中有必要对免疫系统进行监测以便调整治疗方式。希望未来能有更多关于AML患者免疫状态这方面的研究, 为AML的治疗策略带来更多启示。